Klinisk utprøving av Roflumilast lagt til standard kjemoimmunterapi

Inklusjonskriterier:

1. Menn og kvinner 18 år eller eldre.
2. Patologisk påvist diffust stort B-celle lymfom.
3. Ingen tidligere systemisk behandling for lymfom.
4. Pasienten har gitt informert samtykke.
5. Pasienten er villig og i stand til å overholde klinikkbesøk og prosedyre som er skissert i studieprotokollen.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2.
7. Forventet levealder på ≥3 måneder.
8. Ann Arbor trinn II-IV
9. NCCN-IPI risikoscore på ≥ 2
10. Målbar sykdom, som betyr minst 1 lymfeknute eller annen lymfomatøs lesjon med en lang akse på ≥1,5 cm ved CT-avbildning, og minst én FDG-avid lesjon ved FDG-PET-skanning.
11. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon på minst 45 % ved enten ekkokardiografi eller radionukleotidangiografi.
12. Evne til å svelge orale tabletter uten problemer.
13. Alle forsøkspersoner med bevart reproduksjonspotensial må samtykke i å praktisere avholdenhet eller bruke prevensjonstiltak under behandlingens varighet og i 4 uker etter siste dosering. Alle mannlige forsøkspersoner anses å ha reproduksjonspotensial. Kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial er de som: 1) ikke er minst 50 år gamle og ikke har menstruasjon i 24 påfølgende måneder; eller 2) ikke har blitt gjort kirurgisk sterile (etter å ha gjennomgått hysterektomi og/eller bilateral salpingo-ooforektomi). Kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial må ha en negativ serumgraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter av humant koriongonadotropin (hCG) innen 7 dager etter første dag med legemiddeldosering.

14. Oppfyll følgende kliniske laboratoriekrav:

    • Kreatininclearance ≥30 ml/min ved Cockcroft-Gault formel;
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) (med mindre indirekte bilirubin er forhøyet på grunn av Gilberts syndrom eller hemolyse);
    • AST og ALT≤ 3 × ULN;
    • Blodplateantall ≥ 50 000/μL, med eller uten transfusjonsstøtte;
    • ANC ≥ 1000/μL, med eller uten støtte for kronisk granulocyttvekstfaktor;
    • Hemoglobin ≥8 g/dL, med eller uten transfusjonsstøtte.

Ekskluderingskriterier:

2. Enhver aktiv malignitet bortsett fra DLBCL 3. Høygradig B-cellelymfom med omorganiseringer av MYC og BCL2, MYC og BCL6, og/eller MYC og BCL2/BCL6 ("dobbelttreff" eller "trippeltreff" DLBCL) 4. Nåværende deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie 5. Tidligere allogen benmargstransplantasjon innen 12 måneder etter screeningsdato. 6. Tidligere autolog stamcelletransplantasjon innen 6 måneder etter screeningsdato. 7. Immunterapi, kjemoterapi, strålebehandling eller forsøksbehandling innen 6 måneder før legemiddeldosering.

8. Aktivt sentralnervesystem (CNS) involvering av lymfom, inkludert ubehandlet symptomatisk epidural sykdom 9. Aktiv ukontrollert infeksjon. 10. Dårlig kontrollerte depressive symptomer og/eller under behandling for depresjon som er dårlig kontrollert.

11. Betydelig sykdom eller medisinske tilstander, vurdert av etterforskeren og sponsoren, som vil øke risiko-nytte-forholdet ved å delta i studien betydelig. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, akutt hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, ustabil angina, ukontrollert diabetes mellitus, betydelige aktive infeksjoner og kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse III-IV.

12. Andre malignitet, bortsett fra behandlede basalcelle- eller lokaliserte plateepitelkarsinomer, lokalisert prostatakreft eller andre maligniteter som forsøkspersonene ikke er på aktive anti-kreftbehandlinger for og ikke har hatt tegn på aktiv malignitet i minst 1 år.

13. Anamnese med større kirurgi innen 3 uker eller mindre kirurgi innen 1 uke etter administrering av roflumilast. Større kirurgi inkluderer for eksempel enhver åpen eller laparoskopisk inntreden i et kroppshulrom, eller operativ reparasjon av brudd; mindre kirurgi inkluderer for eksempel åpen kirurgisk biopsi av palpabel/overfladisk lymfeknute, eller plassering av vaskulær tilgangsanordning.

14. Annen medisinsk eller psykiatrisk sykdom eller organdysfunksjon, som etter etterforskerens mening enten ville kompromittere forsøkspersonens sikkerhet eller forstyrre evalueringen av sikkerheten til studiemiddelet.

15. Korrigert QT-intervall (QTc)-forlengelse (definert som QTc >450 ms for menn og >470 ms for kvinner Fridericias korreksjon) eller andre klinisk signifikante EKG-avvik som vurderes av utrederen.

16. Baseline serum troponin over øvre normalgrense. 17. Baseline serum BNP over den aldersjusterte øvre normalgrensen. 18. Baseline amylase over øvre normalgrense. 19. Personer som er kjent for å være HIV-positive må ikke ha multiresistent HIV-infeksjon, CD4-tall < 150/μl eller andre samtidige AIDS-definerende tilstander. Serologisk screening for HIV er nødvendig innen 6 måneder før studieregistrering.

20. Pasienter som er positive for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C-virus ribonukleinsyre (HCV RNA), med mindre både AST og ALT≤1,25 x ULN og det ikke er noen kjent historie med kronisk aktiv hepatitt. Serologisk screening for hepatitt B- og C-testing er nødvendig innen 6 måneder før studieregistrering.

21. Personer med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon, som definert av en Child-Pugh-klasse B eller C.

22. Kvinner som er gravide eller ammer. 23. Gjeldende bruk av noen av følgende medisiner: boceprevir, karbamazepin, ciprofloksacin, kobicistat, konivaptan, enzalutamid, fluvoksamin, itrakonazol, ketokonazol, mitotane, fenytoin, posakonazol, rifampin, ritonavir, St. John's Wort, St. John's Wor.

24. Nåværende bruk av ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (NNRTI) inkludert efavirenz, rilpivirin, etravirin, delavirdin, nevirapin og lersivirin.