Klinische Studie mit Roflumilast als Ergänzung zur Standard-Chemoimmuntherapie

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen ab 18 Jahren.
2. Pathologisch nachgewiesenes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom.
3. Keine vorherige systemische Therapie des Lymphoms.
4. Der Patient hat seine informierte Einwilligung erteilt.
5. Der Patient ist bereit und in der Lage, die im Studienprotokoll beschriebenen Klinikbesuche und Verfahren einzuhalten.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.
7. Lebenserwartung von ≥3 Monaten.
8. Ann Arbor Stufe II-IV
9. NCCN-IPI-Risiko-Score von ≥ 2
10. Messbare Erkrankung, d. h. mindestens 1 Lymphknoten oder andere lymphomatöse Läsion mit einer Längsachse von ≥ 1,5 cm durch CT-Bildgebung und mindestens eine FDG-avide Läsion durch FDG-PET-Scan.
11. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion von mindestens 45 % durch Echokardiographie oder Radionukleotid-Angiographie.
12. Fähigkeit, orale Tabletten ohne Schwierigkeiten zu schlucken.
13. Alle Probanden mit erhaltenem Fortpflanzungspotenzial müssen zustimmen, für die Dauer der Behandlung und für 4 Wochen nach der letzten Dosis Abstinenz zu praktizieren oder Verhütungsmaßnahmen anzuwenden. Es wird davon ausgegangen, dass alle männlichen Probanden ein reproduktives Potenzial haben. Weibliche Probanden mit reproduktivem Potenzial sind diejenigen, die: 1) nicht mindestens 50 Jahre alt sind und 24 aufeinanderfolgende Monate keine Menstruation haben; oder 2) nicht chirurgisch sterilisiert wurden (nach einer Hysterektomie und/oder bilateralen Salpingo-Oophorektomie). Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach dem ersten Tag der Arzneimitteleinnahme einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin (hCG)) haben.

14. Erfüllen Sie die folgenden klinischen Laboranforderungen:

    • Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel;
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (es sei denn, das indirekte Bilirubin ist aufgrund des Gilbert-Syndroms oder der Hämolyse erhöht);
    • AST und ALT ≤ 3 × ULN;
    • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/μl, mit oder ohne Transfusionsunterstützung;
    • ANC ≥ 1000/μl, mit oder ohne Unterstützung durch chronischen Granulozyten-Wachstumsfaktor;
    • Hämoglobin ≥8 g/dL, mit oder ohne Transfusionsunterstützung.

Ausschlusskriterien:

2. Jede andere aktive Malignität als DLBCL 3. Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit Umlagerungen von MYC und BCL2, MYC und BCL6 und/oder MYC und BCL2/BCL6 („Double-Hit“- oder „Triple-Hit“-DLBCL) 4. Aktuelle Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie 5. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening-Datum. 6. Vorherige autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening-Datum. 7. Immuntherapie, Chemotherapie, Strahlentherapie oder Prüftherapie innerhalb von 6 Monaten vor der Arzneimitteldosierung.

8. Aktive Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch Lymphom, einschließlich unbehandelter symptomatischer Epiduralerkrankung. 9. Aktive unkontrollierte Infektion. 10. Schlecht kontrollierte depressive Symptome und/oder derzeit unter Behandlung einer schlecht kontrollierten Depression.

11. Signifikante Krankheiten oder medizinische Zustände, wie vom Prüfarzt und Sponsor beurteilt, die das Risiko-Nutzen-Verhältnis der Teilnahme an der Studie erheblich erhöhen würden. Dazu gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, akuter Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Angina pectoris, unkontrollierter Diabetes mellitus, signifikante aktive Infektionen und dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse III-IV.

12. Zweite bösartige Erkrankung, ausgenommen behandelte Basalzell- oder lokalisierte Plattenepithelkarzinome, lokalisierter Prostatakrebs oder andere bösartige Erkrankungen, für die die Probanden keine aktiven Krebstherapien erhalten und seit mindestens 1 Jahr keine Anzeichen einer aktiven bösartigen Erkrankung hatten.

13. Größere Operation in der Anamnese innerhalb von 3 Wochen oder kleinere Operation innerhalb von 1 Woche nach Verabreichung von Roflumilast. Ein größerer chirurgischer Eingriff umfasst zum Beispiel jeden offenen oder laparoskopischen Eintritt in eine Körperhöhle oder die operative Reparatur einer Fraktur; kleinere chirurgische Eingriffe umfassen zum Beispiel eine offene chirurgische Biopsie eines tastbaren/oberflächlichen Lymphknotens oder die Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts.

14. Andere medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Organfunktionsstörungen, die nach Ansicht des Prüfarztes entweder die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Bewertung der Sicherheit des Studienwirkstoffs beeinträchtigen würden.

15. Korrigierte Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) (definiert als QTc > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen Fridericia-Korrektur) oder andere klinisch signifikante EKG-Anomalien, wie vom Prüfarzt beurteilt.

16. Baseline-Serum-Troponin über der oberen Normgrenze. 17. Baseline-Serum-BNP über der altersangepassten Obergrenze des Normalwerts. 18. Baseline-Amylase über der Obergrenze des Normalwerts. 19. Probanden, von denen bekannt ist, dass sie HIV-positiv sind, dürfen keine multiresistente HIV-Infektion, CD4-Zahlen < 150/μl oder andere gleichzeitige AIDS-definierende Zustände haben. Ein serologisches Screening auf HIV ist innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie erforderlich.

20. Probanden, die positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA) sind, es sei denn, sowohl AST als auch ALT≤1,25 x ULN und es ist keine Vorgeschichte einer chronisch aktiven Hepatitis bekannt. Ein serologisches Screening auf Hepatitis B und C ist innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss erforderlich.

21. Probanden mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung, wie durch eine Child-Pugh-Klasse von B oder C definiert.

22. Frauen, die schwanger sind oder stillen. 23. Aktuelle Einnahme eines der folgenden Medikamente: Boceprevir, Carbamazepin, Ciprofloxacin, Cobicistat, Conivaptan, Enzalutamid, Fluvoxamin, Itraconazol, Ketoconazol, Mitotan, Phenytoin, Posaconazol, Rifampin, Ritonavir, Johanniskraut, Telaprevir, Voriconazol oder Zafirlukast.

24. Gegenwärtige Verwendung von nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NNRTI) einschließlich Efavirenz, Rilpivirin, Etravirin, Delavirdin, Nevirapin und Lersivirin.