Epileptische hippocampus bij de ziekte van Alzheimer (EHAD)

Dit is een prospectieve, single-center, open-label pilotstudie. Personen met milde cognitieve stoornissen (MCI) en de ziekte van Alzheimer (AD) die epileptische activiteit vertonen als onderdeel van een nachtelijk EEG uit onderzoek IRB#21-001603 of als onderdeel van een klinisch EEG komen in aanmerking. Na geïnformeerde toestemming ondergaan de deelnemers plaatsing van de hippocampale diepte-elektroden en volledige hoofdhuid-elektro-encefalogram (EEG) -opnamen om epileptische hippocampale activiteit en pathologische hoogfrequente oscillaties (pHFO's) te karakteriseren. Tijdens opnames zullen de onderzoekers bepalen of brivaracetam, intraveneus toegediend, epileptische activiteit/hoogfrequente oscillaties onderdrukt. Nadat de opnames zijn voltooid, zullen onderzoekers testen of brivaracetam, in orale tabletten, de cognitie in de loop van 1 jaar verbetert. Tot de deelnemers behoren mannen en vrouwen van 45-70 jaar die voldoen aan de criteria voor MCI vanwege AD en milde AD. Klinische diagnoses worden gesteld door een panel van deskundigen. De beoogde inschrijving voor de periode van 5 jaar is 25 deelnemers. De verhouding tussen mannen en vrouwen is bijna gelijk, gezien de eerdere ervaring van de onderzoekers met het vinden van subklinische epileptiforme activiteit bij zowel mannen als vrouwen met AD. De bevindingen kunnen leiden tot een betere karakterisering van neurale netwerkdisfunctie bij de ziekte van Alzheimer en subpopulaties identificeren met subklinische epileptische activiteit of toevallen en cognitieve stoornissen die baat zouden kunnen hebben bij anti-epileptische therapieën. Deze studie heeft ook het potentieel om onze kennis van de pathofysiologie van de ziekte van Alzheimer te vergroten.

Als epileptische activiteit of pHFO's worden geïdentificeerd tijdens een nachtelijk EEG uit de studie Biomarkers in Neurodegeneratieve Ziekte (UCLA IRB#21-001603) of via een klinische studie, zullen de onderzoekers de mogelijkheid bieden om deel uit te maken van deze onderzoeksstudie. Toestemming en onderzoeksoverzicht zullen worden uitgevoerd door de onderzoekers. Als de deelnemers worden toegelaten tot de studie, ondergaan ze een magnetische resonantie venografie (MRV), magnetische resonantie angiografie (MRA) en een gadolinium-versterkte MRI een paar weken voorafgaand aan de implantatie van een of twee diepte-elektroden in de hippocampus. Tijdens een van de neuroimaging-bezoeken wordt voorafgaand aan de operatie een stollingsbloed afgenomen. Voorafgaand aan de chirurgische ingreep zullen de deelnemers cognitieve tests uitvoeren met een van de onderzoekers. De Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale (ADAS-cog), Stroop Interference naamgeving en Virtual Route Learning Test (VRLT) worden verzameld. Als de stollingsniveaus weer normaal worden en de deelnemers in goede gezondheid verkeren, ondergaan ze algemene anesthesie en zal een neurochirurg een tot twee diepte-elektroden in de hippocampus implanteren. Er wordt een stereotactisch frame van Leksell aan het hoofd bevestigd om de lokalisatie te begeleiden en er wordt een CT-angiografie verzameld om de chirurgische procedure te begeleiden. Deelnemers gaan naar de Intensive Care en overnachten daar terwijl hun herstel wordt gevolgd.

De volgende dag wordt een schedel-EEG geplaatst om de hersenactiviteit gedurende zes dagen en vijf nachten vast te leggen in combinatie met de reeds geïmplanteerde hippocampale diepte-elektrode(n). Op nacht vier en vijf ondergaan de deelnemers intraveneuze toediening van brivaracetam om de effecten ervan op de epileptische activiteit van de hippocampus te bestuderen. Onderzoekers zullen bepalen of brivaracetam 25 mg IV het aantal epileptische voorvallen en pHFO's met >50% onderdrukt, wat analoog is aan preklinische onderzoeken met dit medicijn in AD-modellen. Als de 50% onderdrukking is bereikt, wordt dezelfde dosering de volgende nacht herhaald om reproduceerbaarheid te garanderen. Als de onderdrukking van 50% niet wordt bereikt, wordt de dosis brivaracetam de volgende nacht verhoogd naar 50 mg. Op dag zes wordt de diepte-elektrode onder plaatselijke verdoving verwijderd. Deelnemers blijven nog een dag in het ziekenhuis om te herstellen en worden op dag zeven ontslagen.

Deelnemers nemen brivaracetam twee keer per dag gedurende 1 jaar en komen na 3 maanden, 6 maanden en 1 jaar terug naar de University of California, Los Angeles (UCLA) om de cognitieve tests te voltooien (ADAS-cog, Stroop Interference naamgeving en VRLT). en ontvang extra brivaracetam-benodigdheden. Tijdens de vervolgbezoeken zullen bloedmonsters worden verzameld om plasma-biomarkers van neurodegeneratieve ziekten te bestuderen. Deelnemers beëindigen hun deelname na 1 jaar.