Hipocampo epiléptico en la enfermedad de Alzheimer (EHAD)

Este es un estudio piloto prospectivo, de un solo centro, de etiqueta abierta. Serán elegibles las personas con deterioro cognitivo leve (DCL) y enfermedad de Alzheimer (EA) que muestren actividad epiléptica como parte de un EEG nocturno del estudio IRB#21-001603 o como parte de un EEG clínico. Después del consentimiento informado, los participantes se someterán a la colocación de electrodos de profundidad en el hipocampo y a registros completos de electroencefalograma (EEG) del cuero cabelludo para caracterizar la actividad epiléptica del hipocampo y las oscilaciones patológicas de alta frecuencia (pHFO). Durante las grabaciones, los investigadores determinarán si el brivaracetam, administrado por vía intravenosa, suprime la actividad epiléptica/oscilaciones de alta frecuencia. Una vez que se completen los registros, los investigadores evaluarán si el brivaracetam, en tabletas orales, mejora la cognición en el transcurso de 1 año. Los participantes incluirán hombres y mujeres de 45 a 70 años de edad que cumplan con los criterios para MCI debido a AD y AD leve. Los diagnósticos clínicos serán realizados por un panel de expertos. La inscripción objetivo para el período de 5 años es de 25 participantes. La proporción de hombres y mujeres es casi igual, dada la experiencia previa de los investigadores en encontrar actividad epileptiforme subclínica tanto en hombres como en mujeres con AD. Los hallazgos pueden conducir a una mejor caracterización de la disfunción de la red neuronal en la enfermedad de Alzheimer e identificar subpoblaciones con actividad epileptiforme subclínica o convulsiones y deterioro cognitivo que podrían beneficiarse de las terapias anticonvulsivas. Este estudio también tiene el potencial de avanzar en nuestro conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer.

Si se identifica actividad epiléptica o pHFO durante un EEG nocturno del estudio Biomarkers in Neurodegenerative Disease (UCLA IRB#21-001603) o a través de un estudio clínico, los investigadores ofrecerán la oportunidad de ser parte de este estudio de investigación. Los investigadores llevarán a cabo el consentimiento y la descripción general del estudio. Si son aceptados en el estudio, los participantes se someterán a una venografía por resonancia magnética (MRV), una angiografía por resonancia magnética (MRA) y una resonancia magnética realzada con gadolinio un par de semanas antes de la implantación en el hipocampo de uno o dos electrodos de profundidad. Se tomará una muestra de sangre de coagulación antes de la cirugía durante una de las visitas de neuroimagen. Antes del procedimiento quirúrgico, los participantes completarán pruebas cognitivas con uno de los investigadores. Se recopilarán la subescala cognitiva de la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog), la denominación de interferencia de Stroop y la prueba de aprendizaje de ruta virtual (VRLT). Si los niveles de coagulación vuelven a la normalidad y los participantes gozan de buena salud, se someterán a anestesia general y un neurocirujano implantará uno o dos electrodos de profundidad en el hipocampo. Se colocará un marco estereotáctico de Leksell en la cabeza para guiar la localización y se tomará una angiografía por TC para guiar el procedimiento quirúrgico. Los participantes irán a la Unidad de Cuidados Intensivos y pasarán la noche allí mientras se monitorea su recuperación.

Al día siguiente, se colocará un EEG en el cuero cabelludo para registrar la actividad cerebral durante seis días y cinco noches junto con los electrodos de profundidad del hipocampo ya implantados. En las noches cuatro y cinco, los participantes se someterán a la administración intravenosa de brivaracetam para estudiar sus efectos sobre la actividad epiléptica del hipocampo. Los investigadores determinarán si brivaracetam 25 mg IV suprime la cantidad de eventos epilépticos y pHFO en >50 %, lo cual es análogo a las investigaciones preclínicas con este fármaco en modelos de EA. Si se alcanza el 50% de supresión, se repetirá la misma dosis la noche siguiente para asegurar la reproducibilidad. Si no se alcanza el 50% de supresión, la dosis de brivaracetam se aumentará a 50 mg la noche siguiente. El sexto día, se retirará el electrodo de profundidad con anestesia local. Los participantes permanecerán en el hospital un día más para su recuperación y serán dados de alta el día siete.

Los participantes tomarán brivaracetam dos veces al día durante 1 año y regresarán a la Universidad de California, Los Ángeles (UCLA) a los 3 meses, 6 meses y 1 año para completar las pruebas cognitivas (ADAS-cog, Stroop Interference naming y VRLT) y recibir suministros adicionales de brivaracetam. Durante las visitas de seguimiento se recogerán muestras de sangre para estudiar biomarcadores plasmáticos de enfermedades neurodegenerativas. Los participantes concluirán su participación después de 1 año.