Ippocampo epilettico nella malattia di Alzheimer (EHAD)

Questo è uno studio pilota prospettico, monocentrico, in aperto. Saranno ammissibili gli individui con decadimento cognitivo lieve (MCI) e morbo di Alzheimer (AD) che mostrano attività epilettica come parte di un EEG notturno dallo studio IRB#21-001603 o come parte di un EEG clinico. Dopo il consenso informato, i partecipanti saranno sottoposti a posizionamento dell'elettrodo di profondità dell'ippocampo e registrazioni dell'elettroencefalogramma (EEG) del cuoio capelluto completo per caratterizzare l'attività epilettica dell'ippocampo e le oscillazioni patologiche ad alta frequenza (pHFO). Durante le registrazioni, gli investigatori determineranno se brivaracetam, somministrato per via endovenosa, sopprime l'attività epilettica/oscillazioni ad alta frequenza. Dopo che le registrazioni sono state completate, gli investigatori testeranno se brivaracetam, in compresse orali, migliora la cognizione nel corso di 1 anno. I partecipanti includeranno uomini e donne di età compresa tra 45 e 70 anni che soddisfano i criteri per MCI dovuto ad AD e AD lieve. Le diagnosi cliniche saranno effettuate da un gruppo di esperti. L'obiettivo di iscrizione per il periodo di 5 anni è di 25 partecipanti. Il rapporto tra maschi e femmine è quasi uguale, data la precedente esperienza dei ricercatori nel trovare attività epilettiforme subclinica sia nei maschi che nelle femmine con AD. I risultati possono portare a una migliore caratterizzazione della disfunzione della rete neurale nella malattia di Alzheimer e identificare sottopopolazioni con attività epilettiforme subclinica o convulsioni e disturbi cognitivi che potrebbero trarre beneficio dalle terapie anticonvulsivanti. Questo studio ha anche il potenziale per far progredire la nostra conoscenza della fisiopatologia della malattia di Alzheimer.

Se l'attività epilettica o i pHFO vengono identificati durante un EEG notturno dallo studio Biomarkers in Neurodegenerative Disease (UCLA IRB # 21-001603) o attraverso uno studio clinico, i ricercatori offriranno l'opportunità di far parte di questo studio di ricerca. Il consenso e la panoramica dello studio saranno condotti dagli investigatori. Se accettati nello studio, i partecipanti saranno sottoposti a venografia a risonanza magnetica (MRV), angiografia a risonanza magnetica (MRA) e una risonanza magnetica potenziata con gadolinio un paio di settimane prima dell'impianto ippocampale di uno o due elettrodi di profondità. Un prelievo di sangue di coagulazione verrà raccolto prima dell'intervento chirurgico durante una delle visite di neuroimaging. Prima della procedura chirurgica, i partecipanti completeranno i test cognitivi con uno degli investigatori. Verranno raccolte la sottoscala cognitiva della scala di valutazione della malattia di Alzheimer (ADAS-cog), la denominazione delle interferenze di Stroop e il test di apprendimento del percorso virtuale (VRLT). Se i livelli di coagulazione tornano normali e i partecipanti sono in buona salute, saranno sottoposti ad anestesia generale e un neurochirurgo impianterà uno o due elettrodi di profondità nell'ippocampo. Un telaio stereotassico Leksell sarà attaccato alla testa per guidare la localizzazione e verrà raccolta un'angiografia TC per guidare la procedura chirurgica. I partecipanti andranno all'unità di terapia intensiva e vi trascorreranno la notte mentre il loro recupero viene monitorato.

Il giorno successivo, verrà posizionato un EEG del cuoio capelluto per registrare l'attività cerebrale per sei giorni e cinque notti insieme agli elettrodi di profondità dell'ippocampo già impiantati. Nelle notti quattro e cinque, i partecipanti saranno sottoposti a somministrazione endovenosa di brivaracetam per studiarne gli effetti sull'attività epilettica dell'ippocampo. Gli investigatori determineranno se brivaracetam 25 mg IV sopprime il numero di eventi epilettici e pHFO di> 50%, che è analogo alle indagini precliniche con questo farmaco nei modelli AD. Se viene raggiunta la soppressione del 50%, lo stesso dosaggio verrà ripetuto la notte successiva per garantire la riproducibilità. Se la soppressione del 50% non viene raggiunta, il dosaggio di brivaracetam verrà aumentato a 50 mg la notte successiva. Il sesto giorno, l'elettrodo di profondità verrà rimosso utilizzando l'anestesia locale. I partecipanti rimarranno in ospedale un altro giorno per il recupero e saranno dimessi il settimo giorno.

I partecipanti prenderanno brivaracetam due volte al giorno per 1 anno e torneranno all'Università della California, Los Angeles (UCLA) a 3 mesi, 6 mesi e 1 anno per completare i test cognitivi (ADAS-cog, Stroop Interference naming e VRLT) e ricevere ulteriori forniture di brivaracetam. Durante le visite di follow-up verranno raccolti campioni di sangue per studiare i biomarcatori plasmatici delle malattie neurodegenerative. I partecipanti concluderanno la loro partecipazione dopo 1 anno.