Hipocampo epiléptico na doença de Alzheimer (EHAD)

Este é um estudo piloto prospectivo, de centro único e aberto. Indivíduos com comprometimento cognitivo leve (MCI) e doença de Alzheimer (AD) que apresentam atividade epiléptica como parte de um EEG noturno do estudo IRB#21-001603 ou como parte de um EEG clínico serão elegíveis. Após o consentimento informado, os participantes serão submetidos à colocação de eletrodos de profundidade hipocampal e gravações completas de eletroencefalograma (EEG) do couro cabeludo para caracterizar a atividade epiléptica do hipocampo e oscilações patológicas de alta frequência (pHFOs). Durante as gravações, os investigadores determinarão se o brivaracetam, administrado por via intravenosa, suprime a atividade epiléptica/oscilações de alta frequência. Após a conclusão das gravações, os investigadores testarão se o brivaracetam, em comprimidos orais, melhora a cognição ao longo de 1 ano. Os participantes incluirão homens e mulheres de 45 a 70 anos de idade que atendem aos critérios para MCI devido a DA e DA leve. Os diagnósticos clínicos serão feitos por um painel de especialistas. A meta de inscrição para o período de 5 anos é de 25 participantes. A proporção de homens para mulheres é quase igual, dada a experiência anterior dos investigadores em encontrar atividade epileptiforme subclínica em homens e mulheres com DA. As descobertas podem levar a uma melhor caracterização da disfunção da rede neural na doença de Alzheimer e identificar subpopulações com atividade epileptiforme subclínica ou convulsões e deficiências cognitivas que poderiam se beneficiar de terapias anticonvulsivantes. Este estudo também tem o potencial de avançar nosso conhecimento sobre a fisiopatologia da doença de Alzheimer.

Se atividade epiléptica ou pHFOs forem identificados durante um EEG noturno do estudo Biomarkers in Neurodegenerative Disease (UCLA IRB#21-001603) ou por meio de um estudo clínico, os investigadores oferecerão a oportunidade de fazer parte deste estudo de pesquisa. O consentimento e a visão geral do estudo serão conduzidos pelos investigadores. Se aceitos no estudo, os participantes serão submetidos a uma venografia por ressonância magnética (MRV), angiografia por ressonância magnética (ARM) e uma ressonância magnética com gadolínio algumas semanas antes da implantação hipocampal de um ou dois eletrodos de profundidade. Uma coleta de sangue de coagulação será coletada antes da cirurgia durante uma das visitas de neuroimagem. Antes do procedimento cirúrgico, os participantes farão testes cognitivos com um dos investigadores. A subescala cognitiva da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS-cog), a nomeação Stroop Interference e o Virtual Route Learning Test (VRLT) serão coletados. Se os níveis de coagulação voltarem ao normal e os participantes estiverem com boa saúde, eles serão submetidos a anestesia geral e um neurocirurgião implantará um a dois eletrodos de profundidade no hipocampo. Uma estrutura estereotáxica Leksell será anexada à cabeça para orientar a localização e uma angiotomografia será coletada para orientar o procedimento cirúrgico. Os participantes irão para a Unidade de Terapia Intensiva e passarão a noite lá enquanto sua recuperação está sendo monitorada.

No dia seguinte, um EEG do couro cabeludo será colocado para registrar a atividade cerebral por seis dias e cinco noites em conjunto com o(s) eletrodo(s) de profundidade do hipocampo já implantado(s). Nas noites quatro e cinco, os participantes serão submetidos à administração intravenosa de brivaracetam para estudar seus efeitos na atividade epiléptica do hipocampo. Os investigadores determinarão se o brivaracetam 25 mg IV suprime o número de eventos epilépticos e pHFOs em > 50%, o que é análogo às investigações pré-clínicas com este medicamento em modelos de DA. Se a supressão de 50% for atingida, a mesma dosagem será repetida na noite seguinte para garantir a reprodutibilidade. Se a supressão de 50% não for alcançada, a dosagem de brivaracetam será aumentada para 50 mg na noite seguinte. No sexto dia, o eletrodo de profundidade será removido com anestesia local. Os participantes permanecerão no hospital por mais um dia para recuperação e receberão alta no dia sete.

Os participantes tomarão brivaracetam duas vezes ao dia durante 1 ano e retornarão à Universidade da Califórnia, Los Angeles (UCLA) em 3 meses, 6 meses e 1 ano para concluir o teste cognitivo (ADAS-cog, Stroop Interference naming e VRLT) e receber suprimentos adicionais de brivaracetam. Durante as visitas de acompanhamento, serão coletadas amostras de sangue para estudo de biomarcadores plasmáticos de doenças neurodegenerativas. Os participantes concluirão sua participação após 1 ano.