Volwassen proefpersonen met verhoogde lipoproteïne-cholesterol met lage dichtheid om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamische effecten te evalueren

Dit is een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met enkelvoudige oplopende dosis (SAD) van RN0191 SC toegediend aan volwassen proefpersonen met een verhoogd low-density lipoproteïne-cholesterol. Proefpersonen die een door de Ethics Committee (EC) goedgekeurde geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) hebben ondertekend en tijdens de screening aan alle geschiktheidscriteria van het protocol hebben voldaan, kunnen in het onderzoek worden opgenomen. In deze SAD-studie zullen volwassen proefpersonen met verhoogd LDL-C worden opgenomen in maximaal 4 cohorten. Elk cohort zal bestaan ​​uit 8 proefpersonen die gerandomiseerd zijn in een verhouding van 3:1 (verhouding 1:1 voor proefpersonen met een peilwacht; verhouding van 5:1 voor proefpersonen die geen peilwacht zijn) om een ​​enkele dosis RN0191 (n=6) of placebo (n=2) te krijgen. ), respectievelijk.

Proefpersonen zullen worden gescreend van dag -45 tot dag -2 vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. In aanmerking komende proefpersonen worden op dag -1 toegelaten tot de klinische onderzoekslocatie om te bepalen of ze nog steeds in aanmerking komen en voor basislijnbeoordeling. De proefpersonen worden gerandomiseerd op dag 1 van de residentiële periode en krijgen een enkele dosis RN0191 of een placebo. Proefpersonen zullen op dag 2 worden ontslagen uit de klinische onderzoekslocatie na het voltooien van de 24 uur post-dosis follow-upbeoordelingen.

Proefpersonen zullen op poliklinische basis terugkeren naar de klinische onderzoekslocatie voor PK-monitoring tot en met dag 8, veiligheids- en verdraagbaarheidsbeoordelingen tot en met dag 57, en voor PD-monitoring op gespecificeerde tijdstippen tot en met dag 85. Als op dag 85 de LDL-C-waarden niet teruggebracht tot ≥ 70% van de uitgangswaarde (gemiddelde van alle pre-dosiswaarden vóór dosering op dag 1), zullen de proefpersonen op dag 99 en dag 113 terugkeren naar de klinische onderzoekslocatie voor PD-controlebezoeken en daarna elke 4 weken tot LDL -C niveaus keren terug naar ≥70% van de basislijn zoals hierboven beschreven.

Sentinel-dosering Dosering in alle cohorten begint met toediening van RN0191 of placebo aan twee sentinel-deelnemers (één RN0191, één placebo). Als het veilig wordt geacht en door de onderzoeker wordt getolereerd, zal dezelfde dosis van RN0191 of placebo worden toegediend aan proefpersonen 3 tot 8, ten minste 48 uur na toediening van proefpersoon 2. Dosisescalatie vereist goedkeuring door de Safety Review Committee (SRC) op basis van alle cumulatieve veiligheid, verdraagbaarheid, beschikbare PK- en PD-gegevens voor eerdere cohorten, en tot ten minste dag 8. de SRC zal stemmen om de openstelling voor inschrijving van het volgende geplande cohort/dosisniveau goed te keuren. SRC-beslissingen zullen worden gebaseerd op alle cumulatieve veiligheids-, verdraagbaarheids-, beschikbare PK- en PD-gegevens ten minste tot en met dag 8 van het huidige cohort. Escalatie naar het volgende hoogste dosisniveau gaat door totdat het dosisniveau van 500 mg is voltooid, of het onderzoek voortijdig wordt stopgezet door de hoofdonderzoeker (PI), SRC of sponsor vanwege veiligheidsredenen of andere redenen. Alle proefpersonen die zich voorafgaand aan hun End-of-Study (EOS)-bezoek terugtrekken uit het onderzoek, om andere redenen dan een bijwerking (AE), kunnen worden vervangen.

De startdosis voor proefpersonen in cohort 1 is 25 mg RN0191 (of placebo). Hieronder volgen de geplande dosisniveaus voor volgende cohorten in de SAD-fase; de werkelijk toegediende dosis wordt echter bepaald door de SRC:

• Cohort 2: 100 mg RN0191 of placebo
• Cohort 3: 300 mg RN0191 of placebo
• Cohort 4: 500 mg RN0191 of placebo De sponsor kan een tussentijdse beschrijvende analyse aanvragen van de verandering ten opzichte van baseline in PCSK9 en andere lipideparameters op elk moment nadat alle proefpersonen die gepland waren voor opname in elk cohort RN0191 of placebo hebben gekregen. Deze tussentijdse analyse kan worden uitgevoerd voor administratieve doeleinden en heeft geen invloed op de uitvoering van dit onderzoek. Beschrijvende statistieken voor verandering ten opzichte van baseline in PD-metingen zullen worden geëvalueerd op basis van de verandering van meerdere tijdpunten in vergelijking met baseline; de frequentie van bijwerkingen voor een specifieke voorkeursterm wordt berekend voor gepoolde actieve en gepoolde placebogroepen; de frequentie van bijwerkingen voor een specifieke voorkeursterm zal worden berekend voor gepoolde actieve en gepoolde placebogroepen.