Sujets adultes présentant une lipoprotéine de basse densité élevée-cholestérol pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et les effets pharmacodynamiques

Il s'agit d'une étude randomisée, contrôlée par placebo, à dose ascendante unique (SAD) de RN0191 administré SC à des sujets adultes présentant un taux élevé de cholestérol à lipoprotéines de basse densité. Les sujets qui ont signé un formulaire de consentement éclairé (ICF) approuvé par le comité d'éthique (CE) et qui ont satisfait à tous les critères d'éligibilité du protocole lors de la sélection peuvent être inscrits à l'étude. Dans cette étude SAD, des sujets adultes avec un taux élevé de LDL-C seront inscrits dans jusqu'à 4 cohortes. Chaque cohorte comprendra 8 sujets randomisés selon un ratio 3:1 (ratio 1:1 pour les sujets sentinelles ; ratio 5:1 pour les sujets non sentinelles) pour recevoir une dose unique de RN0191 (n=6) ou un placebo (n=2 ), respectivement.

Les sujets seront dépistés du jour -45 au jour -2 avant l'administration du médicament à l'étude. Les sujets éligibles seront admis sur le site de l'étude clinique le jour -1 pour déterminer l'éligibilité continue et pour l'évaluation de base. Les sujets seront randomisés le jour 1 de la période résidentielle et recevront une dose unique de RN0191 ou un placebo. Les sujets quitteront le site de l'étude clinique le jour 2 après avoir terminé les évaluations de suivi post-dose de 24 heures.

Les sujets retourneront sur le site de l'étude clinique en ambulatoire pour la surveillance pharmacocinétique jusqu'au jour 8, les évaluations de sécurité et de tolérabilité jusqu'au jour 57 et pour la surveillance de la MP à des moments précis jusqu'au jour 85. Si, au jour 85, les taux de LDL-C ont n'est pas revenu à ≥ 70 % de la ligne de base (moyenne de toutes les valeurs pré-dose avant l'administration au jour 1), les sujets retourneront sur le site de l'étude clinique pour des visites de surveillance de la MP au jour 99 et au jour 113 et, par la suite, toutes les 4 semaines jusqu'au LDL Les taux de -C reviennent à ≥ 70 % de la ligne de base, comme décrit ci-dessus.

Dosage sentinelle Le dosage dans toutes les cohortes commencera par l'administration de RN0191 ou d'un placebo à deux participants sentinelles (un RN0191, un placebo). S'il est jugé sûr et toléré par l'investigateur, la même dose de RN0191 ou de placebo sera administrée aux sujets 3 à 8 au moins 48 heures après l'administration du sujet 2. L'escalade de dose nécessitera l'approbation du comité d'examen de la sécurité (SRC) sur la base de tous sécurité cumulée, tolérabilité, données PK et PD disponibles pour les cohortes précédentes, et jusqu'au jour 8 au moins. le SRC votera pour approuver l'ouverture de l'inscription de la prochaine cohorte/dose planifiée. Les décisions du SRC seront basées sur toutes les données cumulées d'innocuité, de tolérabilité, PK et PD disponibles au moins jusqu'au jour 8 de la cohorte actuelle. L'escalade vers le niveau de dose le plus élevé suivant se poursuivra jusqu'à ce que le niveau de dose de 500 mg soit terminé, ou que l'essai soit interrompu prématurément par l'investigateur principal (IP), le SRC ou le sponsor pour des raisons de sécurité ou autres. Tous les sujets qui se retirent de l'étude avant leur visite de fin d'étude (EOS), pour des raisons autres qu'un événement indésirable (EI), peuvent être remplacés.

La dose initiale pour les sujets de la Cohorte 1 sera de 25 mg de RN0191 (ou placebo). Les niveaux de dose prévus pour les cohortes suivantes dans la phase SAD sont les suivants ; cependant, la dose réelle administrée sera déterminée par le SRC :

• Cohorte 2 : 100 mg RN0191 ou placebo
• Cohorte 3 : 300 mg de RN0191 ou placebo
• Cohorte 4 : 500 mg de RN0191 ou un placebo Le promoteur peut demander une analyse descriptive intermédiaire du changement par rapport à la ligne de base de PCSK9 et d'autres paramètres lipidiques à tout moment après que tous les sujets dont l'inscription est prévue dans chaque cohorte ont reçu du RN0191 ou un placebo. Cette analyse intermédiaire peut être effectuée à des fins administratives et n'aura aucune incidence sur la conduite de cette étude. Les statistiques descriptives du changement par rapport à la ligne de base dans les mesures de PD seront évaluées en fonction de la variation de plusieurs points dans le temps par rapport à la ligne de base ; la fréquence des EI pour un terme préféré spécifique sera calculée pour les groupes actifs regroupés et placebo regroupés ; la fréquence des EI pour un terme préféré spécifique sera calculée pour les groupes actifs regroupés et placebo regroupés.