Erwachsene Probanden mit erhöhtem Lipoprotein-Cholesterin niedriger Dichte zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und pharmakodynamischen Wirkung

Hierbei handelt es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte Studie mit aufsteigender Einzeldosis (SAD) zur subkutanen Verabreichung von RN0191 an erwachsene Probanden mit erhöhtem Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin. Probanden, die eine von der Ethikkommission (EC) genehmigte Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnet und während des Screenings alle Zulassungskriterien des Protokolls erfüllt haben, können in die Studie aufgenommen werden. In dieser SAD-Studie werden erwachsene Probanden mit erhöhtem LDL-C in bis zu 4 Kohorten aufgenommen. Jede Kohorte umfasst 8 Probanden, die im Verhältnis 3:1 (Verhältnis 1:1 für Sentinel-Probanden; 5:1-Verhältnis für Nicht-Sentinel-Probanden) randomisiert einer Einzeldosis RN0191 (n=6) oder Placebo (n=2) zugeteilt werden ), bzw.

Die Probanden werden vom Tag -45 bis zum Tag -2 vor der Verabreichung des Studienmedikaments untersucht. Geeignete Probanden werden am ersten Tag in das klinische Studienzentrum aufgenommen, um die weitere Eignung festzustellen und eine Basisbewertung durchzuführen. Die Probanden werden am ersten Tag der Wohnperiode randomisiert und erhalten eine Einzeldosis RN0191 oder Placebo. Die Probanden werden am zweiten Tag nach Abschluss der Nachuntersuchungen 24 Stunden nach der Einnahme aus dem klinischen Studienzentrum entlassen.

Die Probanden kehren auf ambulanter Basis zur PK-Überwachung bis zum 8. Tag, zur Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit bis zum 57. Tag und zur PD-Überwachung zu bestimmten Zeitpunkten bis zum 85. Tag zurück. Wenn am 85. Tag die LDL-C-Werte vorliegen nicht auf ≥ 70 % des Ausgangswerts (Durchschnitt aller Werte vor der Dosierung vor der Dosierung am Tag 1) zurückgekehrt ist, kehren die Probanden am Tag 99 und Tag 113 und danach alle 4 Wochen bis zum LDL-Wert zum klinischen Studienstandort für PD-Überwachungsbesuche zurück -C-Werte kehren wie oben beschrieben auf ≥70 % des Ausgangswertes zurück.

Sentinel-Dosierung Die Dosierung in allen Kohorten beginnt mit der Verabreichung von RN0191 oder Placebo an zwei Sentinel-Teilnehmer (ein RN0191, ein Placebo). Wenn der Prüfer dies für sicher und verträglich erachtet, wird den Probanden 3 bis 8 mindestens 48 Stunden nach der Dosierung von Proband 2 die gleiche Dosis RN0191 oder Placebo verabreicht. Eine Dosiserhöhung bedarf der Genehmigung durch das Safety Review Committee (SRC) auf der Grundlage aller kumulative Sicherheit, Verträglichkeit, verfügbare PK- und PD-Daten für frühere Kohorten und bis mindestens Tag 8. Das SRC wird dafür stimmen, die Öffnung für die Registrierung der nächsten geplanten Kohorte/Dosisstufe zu genehmigen. SRC-Entscheidungen basieren auf allen kumulativen Sicherheits-, Verträglichkeits- und verfügbaren PK- und PD-Daten mindestens bis zum 8. Tag der aktuellen Kohorte. Die Eskalation zur nächsthöheren Dosisstufe wird fortgesetzt, bis die Dosisstufe von 500 mg erreicht ist oder die Studie aus Sicherheits- oder anderen Gründen vorzeitig vom Hauptprüfer (PI), SRC oder Sponsor abgebrochen wird. Alle Probanden, die sich vor ihrem Besuch am Ende des Studiums (EOS) aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE) aus der Studie zurückziehen, können ersetzt werden.

Die Anfangsdosis für Probanden in Kohorte 1 beträgt 25 mg RN0191 (oder Placebo). Im Folgenden sind die geplanten Dosisniveaus für nachfolgende Kohorten in der SAD-Phase aufgeführt. Die tatsächlich verabreichte Dosis wird jedoch vom SRC bestimmt:

• Kohorte 2: 100 mg RN0191 oder Placebo
• Kohorte 3: 300 mg RN0191 oder Placebo
• Kohorte 4: 500 mg RN0191 oder Placebo Der Sponsor kann jederzeit eine vorläufige deskriptive Analyse der Veränderung von PCSK9 und anderen Lipidparametern gegenüber dem Ausgangswert anfordern, nachdem alle für die Aufnahme in jede Kohorte geplanten Probanden RN0191 oder Placebo erhalten haben. Diese Zwischenanalyse kann zu Verwaltungszwecken durchgeführt werden und hat keinen Einfluss auf die Durchführung dieser Studie. Beschreibende Statistiken zur Änderung der PD-Messwerte gegenüber dem Ausgangswert werden basierend auf der Änderung mehrerer Zeitpunkte im Vergleich zum Ausgangswert ausgewertet. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen für einen bestimmten bevorzugten Zeitraum wird für gepoolte aktive und gepoolte Placebogruppen berechnet. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen für einen bestimmten bevorzugten Zeitraum wird für gepoolte aktive und gepoolte Placebogruppen berechnet.