Soggetti adulti con colesterolo lipoproteico a bassa densità elevato per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e gli effetti farmacodinamici

Questo è uno studio randomizzato, controllato con placebo, a dose singola ascendente (SAD) di RN0191 somministrato SC a soggetti adulti con colesterolo lipoproteico a bassa densità elevato. I soggetti che hanno firmato un modulo di consenso informato (ICF) approvato dal Comitato etico (CE) e hanno soddisfatto tutti i criteri di ammissibilità del protocollo durante lo screening possono essere arruolati nello studio. In questo studio SAD, i soggetti adulti con livelli elevati di LDL-C saranno arruolati in un massimo di 4 coorti. Ogni coorte comprenderà 8 soggetti randomizzati in un rapporto 3:1 (rapporto 1:1 per i soggetti sentinella; rapporto 5:1 per i soggetti non sentinella) per ricevere una singola dose di RN0191 (n=6) o placebo (n=2 ), rispettivamente.

I soggetti verranno sottoposti a screening dal giorno -45 al giorno -2 prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. I soggetti idonei saranno ammessi al centro dello studio clinico il giorno -1 per determinare l'idoneità continua e per la valutazione di base. I soggetti saranno randomizzati il ​​giorno 1 del periodo residenziale e riceveranno una singola dose di RN0191 o placebo. I soggetti verranno dimessi dal centro dello studio clinico il giorno 2 dopo aver completato le valutazioni di follow-up post-dose 24 ore.

I soggetti torneranno al sito dello studio clinico su base ambulatoriale per il monitoraggio PK fino al giorno 8, sicurezza, valutazioni di tollerabilità fino al giorno 57 e per il monitoraggio PD in momenti specifici fino al giorno 85. Se, al giorno 85, i livelli di LDL-C hanno non sono tornati a ≥70% del basale (media di tutti i valori pre-dose prima della somministrazione al giorno 1), i soggetti torneranno al sito dello studio clinico per le visite di monitoraggio della PD il giorno 99 e il giorno 113 e, successivamente, ogni 4 settimane fino a LDL I livelli di -C ritornano a ≥70% del basale come descritto sopra.

Sentinel Dosaggio Il dosaggio in tutte le coorti inizierà con la somministrazione di RN0191 o placebo a due partecipanti sentinella (uno RN0191, un placebo). Se ritenuto sicuro e tollerato dallo sperimentatore, la stessa dose di RN0191 o placebo verrà somministrata ai soggetti da 3 a 8 almeno 48 ore dopo la somministrazione del Soggetto 2. L'aumento della dose richiederà l'approvazione del Safety Review Committee (SRC) sulla base di tutti sicurezza cumulativa, tollerabilità, dati farmacocinetici e farmacodinamici disponibili per le coorti precedenti e almeno fino al giorno 8. l'SRC voterà per approvare l'apertura per l'arruolamento della successiva coorte/livello di dose pianificato. Le decisioni dell'SRC si baseranno su tutti i dati cumulativi di sicurezza, tollerabilità, PK e PD disponibili almeno fino al giorno 8 dell'attuale coorte. L'escalation al successivo livello di dose più elevato procederà fino al completamento del livello di dose di 500 mg o fino a quando lo studio non verrà interrotto prematuramente dal ricercatore principale (PI), dall'SRC o dallo sponsor per motivi di sicurezza o per altri motivi. Tutti i soggetti che si ritirano dallo studio prima della visita di fine studio (EOS), per motivi diversi da un evento avverso (AE), possono essere sostituiti.

La dose iniziale per i soggetti della Coorte 1 sarà di 25 mg di RN0191 (o placebo). Di seguito sono riportati i livelli di dose pianificati per le successive coorti nella fase SAD; tuttavia, la dose effettiva somministrata sarà determinata dall'SRC:

• Coorte 2: 100 mg RN0191 o placebo
• Coorte 3: 300 mg RN0191 o placebo
• Coorte 4: 500 mg RN0191 o placebo Lo Sponsor può richiedere un'analisi descrittiva intermedia della variazione rispetto al basale di PCSK9 e di altri parametri lipidici in qualsiasi momento dopo che tutti i soggetti pianificati per l'arruolamento in ciascuna coorte hanno ricevuto RN0191 o placebo. Questa analisi intermedia può essere eseguita per scopi amministrativi e non avrà alcun impatto sulla conduzione di questo studio. Le statistiche descrittive per il cambiamento rispetto al basale nelle misure PD saranno valutate in base al cambiamento di più punti temporali rispetto al basale; la frequenza degli eventi avversi per uno specifico termine preferito sarà calcolata per i gruppi placebo attivi e aggregati; la frequenza degli eventi avversi per uno specifico termine preferito sarà calcolata per i gruppi placebo attivi e aggregati.