Sujetos adultos con colesterol elevado de lipoproteínas de baja densidad para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y los efectos farmacodinámicos

Este es un estudio aleatorizado, controlado con placebo, de dosis única ascendente (SAD) de RN0191 administrado SC a sujetos adultos con colesterol de lipoproteínas de baja densidad elevado. Los sujetos que hayan firmado un formulario de consentimiento informado (ICF) aprobado por el Comité de Ética (EC) y hayan cumplido con todos los criterios de elegibilidad del protocolo durante la selección pueden inscribirse en el estudio. En este estudio SAD, los sujetos adultos con LDL-C elevado se inscribirán en hasta 4 cohortes. Cada cohorte comprenderá 8 sujetos aleatorizados en una proporción de 3:1 (proporción de 1:1 para sujetos centinela; proporción de 5:1 para sujetos no centinela) para recibir una dosis única de RN0191 (n=6) o placebo (n=2 ), respectivamente.

Los sujetos serán examinados desde el día -45 hasta el día -2 antes de la administración del fármaco del estudio. Los sujetos elegibles serán admitidos en el sitio del estudio clínico el Día -1 para determinar la elegibilidad continua y para la evaluación inicial. Los sujetos serán aleatorizados el día 1 del período residencial y recibirán una dosis única de RN0191 o placebo. Los sujetos serán dados de alta del sitio del estudio clínico el día 2 después de completar las evaluaciones de seguimiento posteriores a la dosis de 24 horas.

Los sujetos regresarán al sitio del estudio clínico de forma ambulatoria para el control farmacocinético hasta el día 8, las evaluaciones de seguridad y tolerabilidad hasta el día 57 y para el control de DP en puntos de tiempo específicos hasta el día 85. Si, en el día 85, los niveles de LDL-C han no volvió a ≥70 % del valor inicial (promedio de todos los valores previos a la dosis antes de la dosificación el día 1), los sujetos volverán al sitio del estudio clínico para las visitas de control de DP el día 99 y el día 113 y, a partir de entonces, cada 4 semanas hasta que LDL -Los niveles de C regresan a ≥70 % del valor inicial como se describió anteriormente.

Dosificación centinela La dosificación en todas las cohortes comenzará con la administración de RN0191 o placebo a dos participantes centinela (uno RN0191, un placebo). Si el investigador lo considera seguro y tolerado, se administrará la misma dosis de RN0191 o placebo a los sujetos 3 a 8 al menos 48 horas después de la dosificación del sujeto 2. El aumento de la dosis requerirá la aprobación del Comité de revisión de seguridad (SRC) en base a todos datos acumulativos de seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacocinética disponibles para cohortes anteriores y hasta al menos el día 8. El SRC votará para aprobar la apertura de la inscripción de la siguiente cohorte/nivel de dosis planificado. Las decisiones del SRC se basarán en todos los datos acumulativos de seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacocinética disponibles al menos hasta el día 8 de la cohorte actual. La escalada al siguiente nivel de dosis más alto continuará hasta que se complete el nivel de dosis de 500 mg, o el investigador principal (PI), el SRC o el patrocinador detengan prematuramente el ensayo debido a la seguridad u otras razones. Todos los sujetos que se retiren del estudio antes de su visita de finalización del estudio (EOS), por razones distintas a un evento adverso (AE), pueden ser reemplazados.

La dosis inicial para los sujetos de la Cohorte 1 será de 25 mg de RN0191 (o placebo). Los siguientes son los niveles de dosis planificados para las cohortes posteriores en la fase SAD; sin embargo, la dosis real administrada será determinada por el SRC:

• Cohorte 2: 100 mg RN0191 o placebo
• Cohorte 3: 300 mg RN0191 o placebo
• Cohorte 4: 500 mg de RN0191 o placebo El patrocinador puede solicitar un análisis descriptivo provisional del cambio desde el inicio en PCSK9 y otros parámetros de lípidos en cualquier momento después de que todos los sujetos planificados para la inscripción en cada cohorte hayan recibido RN0191 o placebo. Este análisis provisional se puede realizar con fines administrativos y no afectará la realización de este estudio. Las estadísticas descriptivas para el cambio desde la línea de base en las medidas de DP se evaluarán en función del cambio de múltiples puntos de tiempo en comparación con la línea de base; la frecuencia de AA para un término preferido específico se calculará para los grupos combinados de placebo activo y combinado; la frecuencia de AA para un término preferido específico se calculará para los grupos combinados de placebo activo y combinado.