Voksne personer med forhøyet lavdensitetslipoprotein-kolesterol for å evaluere sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og farmakodynamiske effekter

Dette er en randomisert, placebokontrollert, enkelt stigende dose (SAD) studie av RN0191 administrert SC til voksne personer med forhøyet lavdensitet lipoprotein-kolesterol. Forsøkspersoner som har signert et Ethics Committee (EC)-godkjent informert samtykkeskjema (ICF) og har oppfylt alle protokollens kvalifikasjonskriterier under screening, kan bli registrert i studien. I denne SAD-studien vil voksne personer med forhøyet LDL-C bli registrert i opptil 4 kohorter. Hver kohort vil bestå av 8 forsøkspersoner randomisert i et 3:1-forhold (1:1-forhold for vaktholdspersoner; 5:1-forhold for ikke-vaktholdspersoner) for å motta en enkeltdose av RN0191 (n=6) eller placebo (n=2 ), henholdsvis.

Forsøkspersonene vil bli screenet fra dag -45 til dag -2 før studiemedikamentadministrasjon. Kvalifiserte forsøkspersoner vil bli tatt opp til det kliniske studiestedet på dag -1 for å fastslå fortsatt kvalifisering og for baselinevurdering. Forsøkspersonene vil bli randomisert på dag 1 i oppholdsperioden og vil motta en enkeltdose av RN0191 eller placebo. Forsøkspersonene vil bli utskrevet fra det kliniske studiestedet på dag 2 etter å ha fullført 24-timers oppfølgingsvurderinger etter dose.

Forsøkspersonene vil returnere til det kliniske studiestedet på poliklinisk basis for PK-overvåking gjennom dag 8, sikkerhet, toleransevurderinger til og med dag 57, og for PD-overvåking på angitte tidspunkter gjennom dag 85. Hvis, på dag 85. LDL-C-nivåer har ikke returnert til ≥70 % av baseline (gjennomsnitt av alle førdoseverdier før dosering på dag 1), vil forsøkspersonene returnere til det kliniske studiestedet for PD-overvåkingsbesøk på dag 99 og dag 113, og deretter hver 4. uke frem til LDL -C-nivåer går tilbake til ≥70 % av baseline som beskrevet ovenfor.

Sentinel Dosering Dosering i alle kohorter vil begynne med administrering av RN0191 eller placebo til to sentinel-deltakere (en RN0191, en placebo). Hvis det anses som trygt og tolerert av etterforskeren, vil den samme dosen av RN0191 eller placebo bli administrert til forsøkspersoner 3 til 8 minst 48 timer etter dosering av forsøksperson 2. Doseskalering vil kreve godkjenning av Safety Review Committee (SRC) basert på alle kumulativ sikkerhet, tolerabilitet, tilgjengelige PK- og PD-data for tidligere kohorter, og gjennom minst dag 8. SRC vil stemme for å godkjenne åpningen for registrering av neste planlagte kohort/dosenivå. SRC-beslutninger vil være basert på all kumulativ sikkerhet, tolerabilitet, tilgjengelige PK- og PD-data minst til og med dag 8 i gjeldende kohort. Opptrapping til det nest høyeste dosenivået vil fortsette til dosenivået på 500 mg er fullført, eller forsøket stoppes for tidlig av hovedetterforskeren (PI), SRC eller sponsor på grunn av sikkerhet eller andre årsaker. Alle forsøkspersoner som trekker seg fra studien før endt studiebesøk (EOS), av andre grunner enn en uønsket hendelse (AE), kan erstattes.

Startdosen for forsøkspersoner i kohort 1 vil være 25 mg RN0191 (eller placebo). Følgende er de planlagte dosenivåene for påfølgende kohorter i SAD-fasen; Den faktiske dosen som administreres vil imidlertid bli bestemt av SRC:

• Kohort 2: 100 mg RN0191 eller placebo
• Kohort 3: 300 mg RN0191 eller placebo
• Kohort 4: 500 mg RN0191 eller placebo Sponsoren kan be om en midlertidig beskrivende analyse av endringen fra baseline i PCSK9 og andre lipidparametere når som helst etter at alle forsøkspersoner som er planlagt for registrering i hver kohort har mottatt RN0191 eller placebo. Denne foreløpige analysen kan utføres for administrative formål og vil ikke påvirke gjennomføringen av denne studien. Beskrivende statistikk for endring fra baseline i PD-tiltak vil bli evaluert basert på flere tidpunkters endring sammenlignet med baseline; frekvensen av AE for en spesifikk foretrukket term vil bli beregnet for sammenslåtte aktive og sammenslåtte placebogrupper; frekvensen av AE for en spesifikk foretrukket termin vil bli beregnet for sammenslåtte aktive og sammenslåtte placebogrupper.