Dospělí jedinci se zvýšenou hladinou lipoproteinu-cholesterolu s nízkou hustotou k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamických účinků

Toto je randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s jednou vzestupnou dávkou (SAD) s RN0191 podávaným SC dospělým subjektům se zvýšeným cholesterolem lipoproteinů o nízké hustotě. Do studie mohou být zařazeni subjekty, které podepsaly formulář informovaného souhlasu (ICF) schválený Etickou komisí (ICF) a splnily všechna kritéria způsobilosti protokolu během screeningu. V této studii SAD budou dospělí jedinci se zvýšeným LDL-C zařazeni až do 4 kohort. Každá kohorta bude obsahovat 8 subjektů randomizovaných v poměru 3:1 (poměr 1:1 pro sentinelové subjekty; poměr 5:1 pro nesentinelové subjekty), aby dostali jednu dávku RN0191 (n=6) nebo placebo (n=2 ), resp.

Subjekty budou testovány ode dne -45 do dne -2 před podáním studovaného léku. Vhodní jedinci budou přijati na místo klinické studie v den -1, aby se určila pokračující způsobilost a pro základní hodnocení. Subjekty budou randomizovány v den 1 rezidenčního období a dostanou jednu dávku RN0191 nebo placeba. Subjekty budou propuštěny z místa klinické studie v den 2 po dokončení 24hodinového následného hodnocení po dávce.

Subjekty se vrátí na místo klinické studie ambulantně pro monitorování PK do 8. dne, hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti do 57. dne a pro monitorování PD ve specifikovaných časových bodech do 85. dne. Pokud v den 85. se nevrátí na ≥70 % výchozí hodnoty (průměr všech hodnot před podáním dávky v den 1), subjekty se vrátí do místa klinické studie za účelem monitorovacích návštěv PD v den 99 a den 113 a poté každé 4 týdny až do LDL Hladiny -C se vrátí na ≥70 % výchozí hodnoty, jak je popsáno výše.

Dávkování sentinelu Dávkování ve všech kohortách začne podáním RN0191 nebo placeba dvěma účastníkům sentinelu (jeden RN0191, jeden placebo). Pokud to zkoušející bude považovat za bezpečné a tolerované, bude stejná dávka RN0191 nebo placeba podána subjektům 3 až 8 alespoň 48 hodin po podání dávky subjektu 2. Eskalace dávky bude vyžadovat schválení komisí pro kontrolu bezpečnosti (SRC) na základě všech kumulativní bezpečnost, snášenlivost, dostupné PK a PD údaje pro předchozí kohorty a alespoň do 8. dne. SRC bude hlasovat pro schválení otevření pro registraci další plánované kohorty/úrovně dávky. Rozhodnutí o SRC budou založena na všech kumulativních údajích o bezpečnosti, snášenlivosti, dostupných farmakokinetických a farmakokinetických údajích alespoň do 8. dne současné kohorty. Eskalace na další nejvyšší úroveň dávky bude pokračovat, dokud nebude dokončena úroveň dávky 500 mg nebo dokud nebude studie předčasně zastavena hlavním zkoušejícím (PI), SRC nebo sponzorem z bezpečnostních nebo jiných důvodů. Všichni jedinci, kteří odstoupí ze studie před svou návštěvou na konci studie (EOS) z jiných důvodů, než je nežádoucí příhoda (AE), mohou být nahrazeni.

Počáteční dávka pro subjekty v kohortě 1 bude 25 mg RN0191 (nebo placebo). Následují plánované úrovně dávek pro následné kohorty ve fázi SAD; skutečnou podanou dávku však určí SRC:

• Kohorta 2: 100 mg RN0191 nebo placebo
• Kohorta 3: 300 mg RN0191 nebo placebo
• Kohorta 4: 500 mg RN0191 nebo placebo Sponzor si může vyžádat prozatímní popisnou analýzu změny PCSK9 a dalších lipidových parametrů od výchozí hodnoty kdykoli poté, co všichni jedinci plánovaní pro zařazení do každé kohorty dostali RN0191 nebo placebo. Tato prozatímní analýza může být provedena pro administrativní účely a nebude mít vliv na provedení této studie. Popisné statistiky pro změnu od výchozí hodnoty v měřeních PD budou vyhodnoceny na základě změny více časových bodů ve srovnání s výchozí hodnotou; četnost AE pro konkrétní preferovaný termín bude vypočítána pro sloučené aktivní skupiny a sdružené placebové skupiny; frekvence nežádoucích účinků pro konkrétní preferovaný termín bude vypočítána pro spojené skupiny aktivních látek a skupiny s placebem.