Взрослые субъекты с повышенным уровнем липопротеинов-холестерина низкой плотности для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамических эффектов

Это рандомизированное плацебо-контролируемое исследование однократной восходящей дозы (SAD) RN0191, вводимого подкожно взрослым субъектам с повышенным уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности. Субъекты, которые подписали одобренную Этическим комитетом (EC) форму информированного согласия (ICF) и выполнили все критерии приемлемости протокола во время скрининга, могут быть включены в исследование. В этом исследовании SAD взрослые субъекты с повышенным уровнем холестерина ЛПНП будут включены в 4 когорты. Каждая группа будет состоять из 8 субъектов, рандомизированных в соотношении 3:1 (соотношение 1:1 для контрольных субъектов; соотношение 5:1 для недозорных субъектов) для получения однократной дозы RN0191 (n=6) или плацебо (n=2). ), соответственно.

Субъекты будут подвергаться скринингу со дня -45 до дня -2 перед введением исследуемого лекарственного средства. Подходящие субъекты будут допущены в центр клинического исследования в день -1 для определения дальнейшего соответствия требованиям и для исходной оценки. Субъекты будут рандомизированы в 1-й день периода проживания и получат разовую дозу RN0191 или плацебо. Субъекты будут выписаны из места клинического исследования на 2-й день после завершения 24-часовой последующей оценки после введения дозы.

Субъекты будут возвращаться в место клинического исследования амбулаторно для мониторинга фармакокинетики до 8-го дня, оценки безопасности, переносимости до 57-го дня и для мониторинга ФД в определенные моменты времени до 85-го дня. Если на 85-й день уровни холестерина ЛПНП не возвращается к ≥70% от исходного уровня (среднее значение всех значений до введения дозы до введения дозы в День 1), субъекты будут возвращаться в центр клинического исследования для визитов для мониторинга ФД на День 99 и День 113, а затем каждые 4 недели до ЛПНП Уровни -C возвращаются к ≥70% от исходного уровня, как описано выше.

Контрольное дозирование Дозирование во всех когортах начнется с введения RN0191 или плацебо двум контрольным участникам (один RN0191, один плацебо). Если исследователь сочтет это безопасным и переносимым, та же доза RN0191 или плацебо будет введена субъектам от 3 до 8 не менее чем через 48 часов после введения дозы субъекту 2. Увеличение дозы потребует одобрения Комитета по обзору безопасности (SRC) на основании всех кумулятивная безопасность, переносимость, доступные данные фармакокинетики и фармакопеи для предыдущих когорт и по крайней мере до 8-го дня. SRC проголосует за утверждение открытия для регистрации следующей запланированной когорты/уровня дозы. Решения SRC будут основываться на всех совокупных данных по безопасности, переносимости, имеющихся данных о фармакокинетике и фармакодинамике, по крайней мере, до 8-го дня текущей когорты. Повышение дозы до следующего наивысшего уровня будет продолжаться до тех пор, пока не будет достигнут уровень дозы 500 мг, или пока исследование не будет преждевременно остановлено главным исследователем (PI), SRC или спонсором по соображениям безопасности или по другим причинам. Все субъекты, выбывшие из исследования до визита в конце исследования (EOS) по причинам, отличным от неблагоприятного события (НЯ), могут быть заменены.

Начальная доза для субъектов в когорте 1 будет составлять 25 мг RN0191 (или плацебо). Ниже приведены запланированные уровни доз для последующих когорт в фазе САР; однако фактическая вводимая доза будет определяться SRC:

• Когорта 2: 100 мг RN0191 или плацебо
• Когорта 3: 300 мг RN0191 или плацебо
• Когорта 4: 500 мг RN0191 или плацебо. Спонсор может запросить промежуточный описательный анализ изменения по сравнению с исходным уровнем PCSK9 и других параметров липидов в любое время после того, как все субъекты, запланированные для включения в каждую группу, получат RN0191 или плацебо. Этот промежуточный анализ может быть выполнен в административных целях и не повлияет на проведение данного исследования. Описательная статистика изменения показателей PD по сравнению с исходным уровнем будет оцениваться на основе сравнения изменений в несколько моментов времени с исходным уровнем; частота нежелательных явлений для конкретного предпочтительного срока будет рассчитана для объединенных активных групп и объединенных групп плацебо; частота нежелательных явлений для конкретного предпочтительного срока будет рассчитываться для объединенных активных групп и объединенных групп плацебо.