Aikuiset, joilla on kohonnut matalatiheyksinen lipoproteiinikolesteroli turvallisuuden, siedettävyyden, farmakokinetiikan ja farmakodynaamisten vaikutusten arvioimiseksi

Tämä on satunnaistettu, lumekontrolloitu, yhden nousevan annoksen (SAD) tutkimus, jossa RN0191:tä annettiin ihon alle aikuisille, joilla on kohonnut matalatiheyksinen lipoproteiinikolesteroli. Koehenkilöt, jotka ovat allekirjoittaneet eettisen komitean (EC) hyväksymän tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) ja ovat täyttäneet kaikki protokollan kelpoisuusvaatimukset seulonnan aikana, voidaan ilmoittautua tutkimukseen. Tässä SAD-tutkimuksessa aikuiset, joilla on kohonnut LDL-kolesteroli, otetaan mukaan enintään 4 kohorttiin. Kukin kohortti koostuu 8 koehenkilöstä, jotka on satunnaistettu suhteessa 3:1 (1:1 suhde vartiohenkilöt; suhde 5:1 ei-vartiohenkilöt) saamaan kerta-annoksen RN0191:tä (n=6) tai lumelääkettä (n=2). ), vastaavasti.

Koehenkilöt seulotaan päivästä -45 päivään -2 ennen tutkimuslääkkeen antamista. Tukikelpoiset koehenkilöt hyväksytään kliiniselle tutkimuspaikalle päivänä -1 jatkuvan kelpoisuuden määrittämiseksi ja lähtötilanteen arvioimiseksi. Koehenkilöt satunnaistetaan oleskelujakson ensimmäisenä päivänä ja he saavat yhden annoksen RN0191:tä tai lumelääkettä. Koehenkilöt kotiutetaan kliinisestä tutkimuspaikasta päivänä 2 sen jälkeen, kun 24 tunnin annoksen jälkeiset seuranta-arvioinnit on suoritettu.

Koehenkilöt palaavat kliinisen tutkimuksen paikkaan avohoidossa PK-seurantaa varten 8. päivään asti, turvallisuutta, siedettävyysarviointeja päivään 57 ja PD-seurantaa tiettyinä ajankohtina 85. päivään asti. Jos päivänä 85. LDL-kolesterolitasot ovat ei palannut ≥ 70 %:iin lähtötasosta (kaikkien annosta edeltävien arvojen keskiarvo ennen annostelua päivänä 1), koehenkilöt palaavat kliinisen tutkimuksen paikkaan PD-seurantakäyntejä varten päivinä 99 ja 113 ja sen jälkeen joka 4. viikko LDL-arvoon asti. -C-tasot palaavat ≥ 70 %:iin perustasosta, kuten yllä on kuvattu.

Sentinel Dosing Annostelu kaikissa kohorteissa aloitetaan antamalla RN0191:tä tai lumelääkettä kahdelle vartijaosallistujalle (yksi RN0191, yksi lumelääke). Jos tutkija pitää sen turvallisena ja sietää sitä, sama annos RN0191:tä tai lumelääkettä annetaan koehenkilöille 3–8 vähintään 48 tunnin kuluttua koehenkilön 2 annostelusta. Annoksen nostaminen edellyttää turvallisuusarviointikomitean (SRC) hyväksyntää kaikkien tietojen perusteella. kumulatiivinen turvallisuus, siedettävyys, saatavilla olevat PK- ja PD-tiedot aikaisempien kohorttien osalta ja vähintään 8. päivään asti. SRC äänestää seuraavan suunnitellun kohortin/annostason rekisteröinnin avaamisen hyväksymisestä. SRC-päätökset perustuvat kaikkiin kumulatiivisiin turvallisuus-, siedettävyys- ja saatavilla oleviin farmakokineettisiin ja PD-tietoihin vähintään nykyisen kohortin 8. päivään asti. Eskalointi seuraavaksi korkeimmalle annostasolle jatkuu, kunnes 500 mg:n annostaso on valmis tai päätutkija (PI), SRC tai sponsori keskeyttää tutkimuksen ennenaikaisesti turvallisuus- tai muista syistä. Kaikki koehenkilöt, jotka vetäytyvät tutkimuksesta ennen tutkimuskäyntiään (EOS) muista syistä kuin haittatapahtumasta (AE), voidaan korvata.

Aloitusannos kohortin 1 koehenkilöille on 25 mg RN0191:tä (tai lumelääkettä). Seuraavat ovat suunnitellut annostasot seuraaville kohorteille SAD-vaiheessa; SRC määrittää kuitenkin todellisen annetun annoksen:

• Kohortti 2: 100 mg RN0191 tai lumelääke
• Kohortti 3: 300 mg RN0191 tai lumelääke
• Kohortti 4: 500 mg RN0191 tai lumelääke Sponsori voi pyytää väliaikaista kuvaavaa analyysiä PCSK9:n ja muiden lipidiparametrien muutoksesta lähtötilanteesta milloin tahansa sen jälkeen, kun kaikki kuhunkin kohorttiin rekisteröitäväksi suunnitellut koehenkilöt ovat saaneet RN0191:tä tai lumelääkettä. Tämä välianalyysi voidaan tehdä hallinnollisiin tarkoituksiin, eikä se vaikuta tämän tutkimuksen suorittamiseen. Kuvaavat tilastot PD-mittausten muutoksista lähtötilanteesta arvioidaan useiden aikapisteiden muutoksen perusteella verrattuna lähtötilanteeseen; haitallisten haittojen esiintymistiheys tietyllä edullisella termillä lasketaan yhdistetyille aktiivisille ja yhdistetyille lumeryhmille; AE-tapausten esiintymistiheys tietylle edulliselle termille lasketaan yhdistetyille aktiivisille ja yhdistetyille lumeryhmille.