Dorośli pacjenci z podwyższonym cholesterolem lipoprotein o niskiej gęstości w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i efektów farmakodynamicznych

Jest to randomizowane, kontrolowane placebo badanie z pojedynczą rosnącą dawką (SAD) RN0191 podawanego podskórnie dorosłym osobnikom z podwyższonym poziomem cholesterolu lipoprotein o małej gęstości. Pacjenci, którzy podpisali formularz świadomej zgody (ICF) zatwierdzony przez Komisję Etyki (EC) i spełnili wszystkie kryteria kwalifikacyjne protokołu podczas badania przesiewowego, mogą zostać włączeni do badania. W tym badaniu SAD osoby dorosłe z podwyższonym poziomem LDL-C zostaną włączone do maksymalnie 4 kohort. Każda kohorta będzie składać się z 8 pacjentów zrandomizowanych w stosunku 3:1 (stosunek 1:1 dla pacjentów wskaźnikowych; stosunek 5:1 dla pacjentów niebędących wskaźnikami), którzy otrzymają pojedynczą dawkę RN0191 (n=6) lub placebo (n=2 ), odpowiednio.

Osobnicy będą badani przesiewowo od dnia -45 do dnia -2 przed podaniem badanego leku. Kwalifikujący się uczestnicy zostaną przyjęci do ośrodka badania klinicznego w Dniu -1 w celu ustalenia dalszej kwalifikowalności i oceny wyjściowej. Pacjenci zostaną przydzieleni losowo w dniu 1 okresu pobytu i otrzymają pojedynczą dawkę RN0191 lub placebo. Pacjenci zostaną wypisani z miejsca badania klinicznego w dniu 2 po zakończeniu 24-godzinnej oceny kontrolnej po podaniu dawki.

Uczestnicy powrócą do ośrodka badania klinicznego w trybie ambulatoryjnym w celu monitorowania farmakokinetyki do dnia 8, oceny bezpieczeństwa i tolerancji do dnia 57 oraz monitorowania PD w określonych punktach czasowych do dnia 85. Jeśli w dniu 85. stężenie LDL-C nie powróciło do ≥70% wartości początkowej (średnia wszystkich wartości przed podaniem dawki przed podaniem dawki w dniu 1), uczestnicy powrócą do ośrodka badania klinicznego na wizyty monitorujące PD w dniu 99 i dniu 113, a następnie co 4 tygodnie do uzyskania LDL -C poziom powraca do ≥70% wartości wyjściowej, jak opisano powyżej.

Dawkowanie wskaźnikowe Dawkowanie we wszystkich kohortach rozpocznie się od podania RN0191 lub placebo dwóm uczestnikom wskaźnikowym (jednemu RN0191, jednemu placebo). Jeśli Badacz uzna to za bezpieczne i tolerowane, taka sama dawka RN0191 lub placebo zostanie podana pacjentom w wieku od 3 do 8 co najmniej 48 godzin po podaniu dawki Osobnikowi 2. Zwiększenie dawki będzie wymagało zatwierdzenia przez Komitet ds. Przeglądu Bezpieczeństwa (SRC) w oparciu o wszystkie skumulowane bezpieczeństwo, tolerancję, dostępne dane PK i PD dla poprzednich kohort i przynajmniej do dnia 8. SRC zagłosuje za zatwierdzeniem rozpoczęcia rejestracji następnej planowanej kohorty/poziomu dawki. Decyzje SRC będą oparte na wszystkich zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa, tolerancji i dostępnych PK i PD co najmniej do dnia 8 obecnej kohorty. Zwiększanie do następnego najwyższego poziomu dawki będzie kontynuowane do momentu osiągnięcia poziomu dawki 500 mg lub badania zostanie przedwcześnie zatrzymane przez głównego badacza (PI), SRC lub Sponsora ze względów bezpieczeństwa lub z innych powodów. Wszyscy uczestnicy, którzy wycofają się z badania przed wizytą na koniec badania (EOS) z powodów innych niż zdarzenie niepożądane (AE), mogą zostać zastąpieni.

Dawka początkowa dla pacjentów w Kohorcie 1 będzie wynosić 25 mg RN0191 (lub placebo). Poniżej przedstawiono planowane poziomy dawek dla kolejnych kohort w fazie SAD; jednakże rzeczywista podana dawka zostanie określona przez SRC:

• Kohorta 2: 100 mg RN0191 lub placebo
• Kohorta 3: 300 mg RN0191 lub placebo
• Kohorta 4: 500 mg RN0191 lub placebo Sponsor może zażądać tymczasowej analizy opisowej zmiany PCSK9 i innych parametrów lipidowych w stosunku do wartości wyjściowych w dowolnym momencie po tym, jak wszyscy pacjenci planowani do włączenia do każdej kohorty otrzymali RN0191 lub placebo. Ta tymczasowa analiza może zostać przeprowadzona do celów administracyjnych i nie wpłynie na przebieg tego badania. Statystyki opisowe dla zmian w pomiarach PD w stosunku do linii bazowej zostaną ocenione na podstawie zmian w wielu punktach czasowych w porównaniu z linią bazową; częstość AE dla określonego preferowanego terminu zostanie obliczona dla połączonych grup aktywnych i połączonych grup placebo; częstość AE dla określonego preferowanego terminu zostanie obliczona dla połączonych grup aktywnych i połączonych grup placebo.