Indivíduos adultos com colesterol elevado de lipoproteína de baixa densidade para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e efeitos farmacodinâmicos

Este é um estudo randomizado, controlado por placebo, de dose única ascendente (SAD) de RN0191 administrado SC a indivíduos adultos com colesterol elevado de lipoproteína de baixa densidade. Os indivíduos que assinaram um formulário de consentimento informado (TCLE) aprovado pelo Comitê de Ética (CE) e atenderam a todos os critérios de elegibilidade do protocolo durante a triagem podem ser incluídos no estudo. Neste estudo SAD, indivíduos adultos com LDL-C elevado serão inscritos em até 4 coortes. Cada coorte compreenderá 8 indivíduos randomizados em uma proporção de 3:1 (proporção de 1:1 para indivíduos sentinela; proporção de 5:1 para indivíduos não sentinela) para receber uma dose única de RN0191 (n = 6) ou placebo (n = 2 ), respectivamente.

Os indivíduos serão rastreados do Dia -45 ao Dia -2 antes da administração do medicamento do estudo. Os indivíduos elegíveis serão admitidos no local do estudo clínico no Dia -1 para determinar a elegibilidade contínua e para avaliação inicial. Os indivíduos serão randomizados no dia 1 do período residencial e receberão uma dose única de RN0191 ou placebo. Os indivíduos receberão alta do local do estudo clínico no Dia 2 após completarem as avaliações de acompanhamento pós-dose de 24 horas.

Os indivíduos retornarão ao local do estudo clínico em regime ambulatorial para monitoramento farmacocinético até o dia 8, avaliações de segurança e tolerabilidade até o dia 57 e para monitoramento de DP em pontos de tempo especificados até o dia 85. Se, no dia 85. os níveis de LDL-C tiverem não retornou a ≥70% da linha de base (média de todos os valores pré-dose antes da dosagem no Dia 1), os indivíduos retornarão ao local do estudo clínico para visitas de monitoramento de DP no Dia 99 e Dia 113 e, posteriormente, a cada 4 semanas até LDL Os níveis de -C retornam a ≥70% da linha de base, conforme descrito acima.

Dosagem Sentinela A dosagem em todas as coortes começará com a administração de RN0191 ou placebo a dois participantes sentinela (um RN0191, um placebo). Se considerado seguro e tolerado pelo investigador, a mesma dose de RN0191 ou placebo será administrada aos sujeitos 3 a 8 pelo menos 48 horas após a dosagem do sujeito 2. O aumento da dose exigirá aprovação do Comitê de Revisão de Segurança (SRC) com base em todos os segurança cumulativa, tolerabilidade, dados PK e PD disponíveis para coortes anteriores e até pelo menos o dia 8. o SRC votará para aprovar a abertura para inscrição da próxima coorte/nível de dose planejado. As decisões de SRC serão baseadas em todos os dados cumulativos de segurança, tolerabilidade, PK e PD disponíveis pelo menos até o dia 8 da coorte atual. O escalonamento para o próximo nível de dose mais alto prosseguirá até que o nível de dose de 500 mg seja concluído ou o estudo seja interrompido prematuramente pelo investigador principal (PI), SRC ou patrocinador devido à segurança ou outros motivos. Todos os indivíduos que se retirarem do estudo antes de sua visita de fim de estudo (EOS), por motivos que não sejam um evento adverso (AE), podem ser substituídos.

A dose inicial para indivíduos na Coorte 1 será de 25 mg RN0191 (ou placebo). A seguir estão os níveis de dose planejados para coortes subsequentes na fase de SAD; no entanto, a dose real administrada será determinada pelo SRC:

• Coorte 2: 100 mg RN0191 ou placebo
• Coorte 3: 300 mg RN0191 ou placebo
• Coorte 4: RN0191 de 500 mg ou placebo O Patrocinador pode solicitar uma análise descritiva provisória da alteração da linha de base em PCSK9 e outros parâmetros lipídicos a qualquer momento após todos os indivíduos planejados para inscrição em cada coorte terem recebido RN0191 ou placebo. Esta análise intermediária pode ser realizada para fins administrativos e não afetará a condução deste estudo. As estatísticas descritivas para a mudança da linha de base nas medidas de DP serão avaliadas com base na comparação da mudança de vários pontos de tempo com a linha de base; a frequência de EAs para um termo preferido específico será calculada para grupos ativos agrupados e placebo agrupados; a frequência de AEs para um termo preferencial específico será calculada para grupos ativos agrupados e placebo agrupados.