低密度脂蛋白胆固醇升高的成人受试者评估安全性、耐受性、药代动力学和药效学效应

这是一项随机、安慰剂对照、单次递增剂量 (SAD) 研究，对低密度脂蛋白胆固醇升高的成年受试者皮下注射 RN0191。已签署伦理委员会 (EC) 批准的知情同意书 (ICF) 并在筛选期间符合所有方案资格标准的受试者可以被纳入研究。 在这项 SAD 研究中，LDL-C 升高的成年受试者将被纳入最多 4 个队列。 每个队列将包括 8 名受试者，以 3:1 的比例（前哨受试者的比例为 1:1；非前哨受试者的比例为 5:1）随机接受单剂 RN0191 (n=6) 或安慰剂 (n=2) ）， 分别。

在给予研究药物之前从第-45天到第-2天筛选受试者。 符合条件的受试者将在第 -1 天进入临床研究地点，以确定是否继续符合条件并进行基线评估。 受试者将在住院期间的第 1 天随机分配，并将接受单剂 RN0191 或安慰剂。 受试者将在完成 24 小时给药后随访评估后的第 2 天离开临床研究地点。

受试者将以门诊病人的身份返回临床研究地点，进行第 8 天的 PK 监测，第 57 天的安全性和耐受性评估，以及第 85 天的特定时间点的 PD 监测。如果在第 85 天，LDL-C 水平达到未恢复到基线的 ≥70%（第 1 天给药前所有给药前值的平均值），受试者将在第 99 天和第 113 天返回临床研究地点进行 PD 监测访问，此后每 4 周一次，直到 LDL -C 水平恢复到 ≥ 基线的 70%，如上所述。

前哨剂量 所有队列中的剂量将从向两名前哨参与者（一名 RN0191，一名安慰剂）施用 RN0191 或安慰剂开始。 如果研究者认为安全且可耐受，将在给受试者 2 给药后至少 48 小时向受试者 3 至 8 施用相同剂量的 RN0191 或安慰剂。剂量递增将需要安全审查委员会 (SRC) 的批准，基于所有累积安全性、耐受性、先前队列的可用 PK 和 PD 数据，至少持续到第 8 天。SRC 将投票批准开放下一个计划队列/剂量水平的注册。 SRC 决定将基于至少到当前队列第 8 天的所有累积安全性、耐受性、可用的 PK 和 PD 数据。 将继续升级到下一个最高剂量水平，直到完成 500 毫克的剂量水平，或者由于安全或其他原因，主要研究者 (PI)、SRC 或赞助商提前停止试验。 在研究结束 (EOS) 访问之前退出研究的所有受试者，由于不良事件 (AE) 以外的原因，可能会被替换。

队列 1 中受试者的起始剂量为 25 mg RN0191（或安慰剂）。 以下是 SAD 阶段后续队列的计划剂量水平；但是，实际给药剂量将由 SRC 确定：

• 队列 2：100 毫克 RN0191 或安慰剂
• 队列 3：300 毫克 RN0191 或安慰剂
• 队列 4：500 mg RN0191 或安慰剂 在每个队列中计划入组的所有受试者均已接受 RN0191 或安慰剂后，主办方可随时要求对 PCSK9 和其他脂质参数相对于基线的变化进行中期描述性分析。 该中期分析可能出于行政目的而进行，不会影响本研究的进行。 PD 措施相对于基线变化的描述性统计将根据多个时间点与基线相比的变化进行评估；将为合并的活性组和合并的安慰剂组计算特定首选术语的 AE 频率；将针对合并的活性组和合并的安慰剂组计算特定首选术语的 AE 频率。