Vuxna försökspersoner med förhöjd lågdensitetslipoprotein-kolesterol för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och farmakodynamiska effekter

Detta är en randomiserad, placebokontrollerad, enstaka stigande dos (SAD) studie av RN0191 administrerad SC till vuxna försökspersoner med förhöjt lågdensitet lipoprotein-kolesterol. Försökspersoner som har undertecknat ett formulär för informerat samtycke (ICF) som godkänts av etikkommittén (ECF) och som har uppfyllt alla protokollets behörighetskriterier under screeningen kan registreras i studien. I denna SAD-studie kommer vuxna försökspersoner med förhöjt LDL-C att inkluderas i upp till 4 kohorter. Varje kohort kommer att bestå av 8 försökspersoner som randomiserats i förhållandet 3:1 (förhållandet 1:1 för vakthavande försökspersoner; förhållandet 5:1 för försökspersoner utan vaktpost) för att få en engångsdos av RN0191 (n=6) eller placebo (n=2) ), respektive.

Försökspersoner kommer att screenas från dag -45 till dag -2 före administrering av studieläkemedlet. Kvalificerade försökspersoner kommer att antas till den kliniska studieplatsen på dag -1 för att fastställa fortsatt behörighet och för baslinjebedömning. Försökspersoner kommer att randomiseras på dag 1 av vistelseperioden och kommer att få en engångsdos av RN0191 eller placebo. Försökspersonerna kommer att skrivas ut från den kliniska studieplatsen på dag 2 efter att ha slutfört bedömningarna 24 timmar efter dosuppföljningen.

Försökspersonerna kommer att återvända till den kliniska studieplatsen på poliklinisk basis för PK-övervakning till dag 8, säkerhets-, tolerabilitetsbedömningar till och med dag 57 och för PD-övervakning vid specificerade tidpunkter till och med dag 85. Om, vid dag 85. LDL-C-nivåer har inte återgått till ≥70 % av baslinjen (genomsnitt av alla värden före dosering före dosering på dag 1), kommer försökspersonerna att återvända till den kliniska studieplatsen för PD-övervakningsbesök på dag 99 och dag 113 och därefter var fjärde vecka tills LDL -C-nivåerna återgår till ≥70 % av baslinjen enligt beskrivningen ovan.

Sentinel Dosering Dosering i alla kohorter kommer att börja med administrering av RN0191 eller placebo till två sentinel-deltagare (en RN0191, en placebo). Om det anses säkert och tolereras av utredaren, kommer samma dos av RN0191 eller placebo att administreras till försökspersoner 3 till 8 minst 48 timmar efter dosering av försöksperson 2. Doseskalering kräver godkännande av säkerhetsgranskningskommittén (SRC) baserat på alla kumulativ säkerhet, tolerabilitet, tillgängliga PK- och PD-data för tidigare kohorter, och åtminstone till och med dag 8. SRC kommer att rösta för att godkänna öppningen för registrering av nästa planerade kohort-/dosnivå. SRC-beslut kommer att baseras på all kumulativ säkerhet, tolerabilitet, tillgängliga PK- och PD-data åtminstone till och med dag 8 i den nuvarande kohorten. Upptrappning till den näst högsta dosnivån kommer att fortsätta tills dosnivån på 500 mg är klar, eller tills prövningen avbryts i förtid av huvudutredaren (PI), SRC eller sponsor på grund av säkerhetsskäl eller andra skäl. Alla försökspersoner som drar sig ur studien före sitt slutbesök (EOS) av andra skäl än en biverkning (AE), kan ersättas.

Startdosen för försökspersoner i kohort 1 kommer att vara 25 mg RN0191 (eller placebo). Följande är de planerade dosnivåerna för efterföljande kohorter i SAD-fasen; den faktiska dosen som administreras kommer dock att bestämmas av SRC:

• Kohort 2: 100 mg RN0191 eller placebo
• Kohort 3: 300 mg RN0191 eller placebo
• Kohort 4: 500 mg RN0191 eller placebo Sponsorn kan begära en interimistisk beskrivande analys av förändringen från baslinjen i PCSK9 och andra lipidparametrar när som helst efter att alla försökspersoner som planeras för inskrivning i varje kohort har fått RN0191 eller placebo. Denna interimsanalys kan utföras i administrativa syften och kommer inte att påverka genomförandet av denna studie. Beskrivande statistik för förändring från baslinjen i PD-mått kommer att utvärderas baserat på flera tidpunkters förändring jämfört med baslinjen; frekvensen av biverkningar för en specifik föredragen term kommer att beräknas för poolade aktiva och poolade placebogrupper; frekvensen av biverkningar för en specifik föredragen term kommer att beräknas för poolade aktiva och poolade placebogrupper.