Veiligheid van recombinant humaan IL-21 oncolytische vacciniavirusinjectie (hV01) in gevorderde tumoren

Inclusiecriteria:

• Een geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen.
• Mannen of vrouwen van 18 tot 75 jaar.
• Histologisch en/of cytologisch bevestigde gevorderde kwaadaardige solide tumoren die refractair zijn of niet reageerden op standaardtherapie (inclusief ziekteprogressie en/of ondraaglijke toxiciteiten).
• Ten minste één meetbare laesie volgens de RECIST v1.1-criteria, die intratumoraal kan worden geïnjecteerd, hetzij rechtstreeks, hetzij met behulp van medische beeldvormingsapparatuur zoals B-echografie of CT. De basislijn langste diameter (kortste diameter voor lymfeklierlaesies) van de laesie die bedoeld is voor injectie moet meer dan 1,5 cm zijn en de laesie voldoet ook aan de vereisten van het relevante doseringsvolume.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1.
• Levensverwachting van minimaal 3 maanden.

• Vereiste baseline laboratoriumgegevens omvatten:

  1. Hematologie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10 ^ 9/l, aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 75 x 10 ^ 9/l, hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/l (zonder ondersteunende therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan laboratoriumonderzoek). test);
  2. Leverfunctie: serum totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5×ULN (of ≤3×ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert of levermetastasen); aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤3×ULN (of <5×ULN voor patiënten met primaire leverkanker of levermetastasen);
  3. Nierfunctie: serumcreatinine (Cr) ≤1,5×ULN en creatinineklaring (Cockcroft-Gault-methode) ≥45 ml/min. Voor mannen: creatinineklaring = [[140-leeftijd(j)]×gewicht (kg)]/[0,818×creatinine (μmol/L)]; Voor vrouwen: creatinineklaring = [[140-leeftijd(j)]×gewicht (kg)×0,85]/[0,818×creatinine (μmol/L)];
  4. Stollingstest: geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5×ULN; internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5×ULN.
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd en mannelijke patiënten van wie de partner in de vruchtbare leeftijd is, moeten akkoord gaan met het gebruik van medisch goedgekeurde anticonceptiemaatregelen (hormonale of barrièremethoden of onthouding) gedurende de behandelingsperiode en ook binnen 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke patiënten moeten ook spermadonatie vermijden.

Uitsluitingscriteria:

• Het ontvangen van een van de volgende antitumorbehandelingen binnen een bepaalde tijdsperiode:

  1. Systemische antitumorbehandeling, waaronder chemotherapie, gerichte therapie met grote moleculen, immunotherapie en endocriene therapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis (binnen 6 weken na toediening van nitroso-ureum of mitomycine C);
  2. Op kleine moleculen gerichte therapie binnen 2 weken vóór de eerste dosis of binnen 5 halfwaardetijden van het op kleine moleculen gerichte geneesmiddel (welke van de twee het langst is);
  3. Traditionele Chinese geneeskunde of Chinese kruidengeneeskunde gebruikt als antitumormiddel binnen 2 weken voor de eerste dosis;
  4. Radiotherapie (exclusief palliatieve radiotherapie) binnen 2 weken voor de eerste dosis;
  5. Voorafgaande oncolytische virusbehandeling.
• Acute toxische effecten van eerdere behandelingen die niet zijn opgelost volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, v5.0) graad 1 of lager, met uitzondering van toxiciteiten die door de onderzoeker als veilig worden beschouwd, zoals alopecia.
• Patiënten met klinische symptomen van metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS) of meningeale metastase, of ander bewijs dat erop wijst dat CZS of meningeale metastasen niet onder controle zijn.
• Bekende of vermoede actieve auto-immuunziekten (inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, syndroom van Sjögren, reumatoïde artritis, psoriasis, multiple sclerose, inflammatoire darmziekte en thyroïditis van Hashimoto).
• Eerdere allogene stamcel- of orgaantransplantatie.

• Geschiedenis van ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, waaronder:

  1. Acuut coronair syndroom (waaronder myocardinfarct, ernstige of onstabiele angina pectoris), myocarditis, congestief hartfalen, cerebrovasculaire accidenten of andere cardiovasculaire voorvallen van CTCAE (v5.0) graad 3 of hoger binnen 12 maanden na toediening;
  2. Ernstige aritmie die klinische interventie vereist (zoals ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes), gecorrigeerd QT-interval (QTc) >450 ms voor mannen of >470 ms voor vrouwen, of een familiegeschiedenis van lang QT-syndroom;
  3. New York Heart Association (NYHA) classificatie van klasse II of hoger, of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50%;
  4. Ongecontroleerde hypertensie (zoals beoordeeld door de onderzoeker) of hypotensie ondanks standaardbehandeling.
• Elke ongecontroleerde actieve infectie die systemische anti-infectieuze therapie vereist (graad 2 of hoger volgens CTCAE v5.0), inclusief maar niet beperkt tot actieve tuberculose, sepsis, bacteriëmie, fungemia en viremie.
• Een van de volgende infecties: humaan immunodeficiëntievirus (HIV), syfilis spirocheet (TP), actieve hepatitis C (positieve HCV RNA-test) of actieve hepatitis B (positieve HBsAg en HBV DNA ≥ 2000 IE/ml of ≥10^4 kopieën/ ml).
• Gebruik van immunomodulerende geneesmiddelen binnen 2 weken na toediening, inclusief maar niet beperkt tot thymosine, interleukine, interferon.
• Zwangere of zogende vrouwen.