Bezpieczeństwo iniekcji rekombinowanej ludzkiej IL-21 onkolitycznego wirusa krowianki (hV01) w zaawansowanych nowotworach

Kryteria przyjęcia:

• Podpisanie formularza świadomej zgody.
• Mężczyźni lub kobiety w wieku od 18 do 75 lat.
• Potwierdzone histologicznie i/lub cytologicznie zaawansowane złośliwe guzy lite oporne lub niereagujące na standardowe leczenie (w tym postęp choroby i/lub nieakceptowalna toksyczność).
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami RECIST v1.1, którą można wstrzyknąć do guza bezpośrednio lub przy pomocy sprzętu do obrazowania medycznego, takiego jak B-ultrasonografia lub tomografia komputerowa. Wyjściowa najdłuższa średnica (najkrótsza średnica w przypadku zmian w węzłach chłonnych) zmiany docelowej do wstrzyknięcia powinna być większa niż 1,5 cm, a zmiana spełnia również wymagania dotyczące odpowiedniej objętości dawkowania.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.

• Wymagane podstawowe dane laboratoryjne obejmują:

  1. Hematologia: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5×10^9/L, liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75×10^9/L, hemoglobina (Hb) ≥90 g/L (bez leczenia wspomagającego w ciągu 14 dni przed badaniem laboratoryjnym) test);
  2. Czynność wątroby: bilirubina całkowita w surowicy (TBIL) ≤1,5 ​​× GGN (lub ≤3 × GGN u pacjentów z zespołem Gilberta lub przerzutami do wątroby); aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3×GGN (lub <5×GGN u pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby);
  3. Czynność nerek: kreatynina w surowicy (Cr) ≤1,5×GGN i klirens kreatyniny (metoda Cockcrofta-Gaulta) ≥45 ml/min. Dla mężczyzn: klirens kreatyniny = [[140-wiek(rok)]×waga (kg)]/[0,818×kreatynina (μmol/L)]; Dla kobiet: klirens kreatyniny = [[140-wiek(rok)]×waga (kg)×0,85]/[0,818×kreatynina (μmol/L)];
  4. Próba krzepnięcia: czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) ≤1,5×GGN; międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​× GGN.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy. Pacjentki w wieku rozrodczym oraz pacjenci płci męskiej, których partnerzy są w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie zatwierdzonych metod antykoncepcji (metod hormonalnych lub mechanicznych lub abstynencji) przez cały okres leczenia, a także w ciągu 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjenci płci męskiej muszą również unikać oddawania nasienia.

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymywanie któregokolwiek z następujących leków przeciwnowotworowych w określonym czasie:

  1. Ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe, w tym chemioterapia, terapia celowana wielkocząsteczkowa, immunoterapia i hormonoterapia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki (w ciągu 6 tygodni od podania nitrozomocznika lub mitomycyny C);
  2. Terapia ukierunkowana na małe cząsteczki w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku ukierunkowanego na małe cząsteczki (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy);
  3. Tradycyjna medycyna chińska lub chińska medycyna ziołowa stosowana jako środek przeciwnowotworowy w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki;
  4. Radioterapia (z wyłączeniem radioterapii paliatywnej) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką;
  5. Wcześniejsze leczenie wirusem onkolitycznym.
• Ostre efekty toksyczne z wcześniejszego leczenia nie rozwiązane zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, wersja 5.0) stopnia 1 lub niższego, z wyjątkiem toksyczności uznanych przez badacza za bezpieczne, takich jak łysienie.
• Pacjenci z klinicznymi objawami przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych lub innymi objawami wskazującymi na brak kontroli przerzutów do OUN lub opon mózgowych.
• Znane lub podejrzewane aktywne choroby autoimmunologiczne (w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, zespół Sjögrena, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, stwardnienie rozsiane, choroba zapalna jelit i zapalenie tarczycy typu Hashimoto).
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu.

• Historia ciężkich chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, w tym:

  1. ostry zespół wieńcowy (w tym zawał mięśnia sercowego, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa), zapalenie mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, incydenty naczyniowo-mózgowe lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe stopnia 3. lub wyższego wg CTCAE (v5.0) w ciągu 12 miesięcy od podania dawki;
  2. Ciężkie zaburzenia rytmu wymagające interwencji klinicznej (takie jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes), skorygowany odstęp QT (QTc) > 450 ms u mężczyzn lub > 470 ms u kobiet lub zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym;
  3. klasyfikacja New York Heart Association (NYHA) klasy II lub wyższej lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%;
  4. Niekontrolowane nadciśnienie (w ocenie badacza) lub niedociśnienie pomimo standardowego leczenia.
• Każda niekontrolowana aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowej terapii przeciwzakaźnej (stopień 2 lub wyższy zgodnie z CTCAE v5.0), w tym między innymi aktywna gruźlica, posocznica, bakteriemia, fungemia i wiremia.
• Którakolwiek z następujących infekcji: ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV), krętek kiły (TP), aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatni test HCV RNA) lub aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni HBsAg i HBV DNA ≥ 2000 IU/ml lub ≥10^4 kopii/ ml).
• Stosowanie leków immunomodulujących w ciągu 2 tygodni od podania, w tym między innymi tymozyny, interleukiny, interferonu.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.