Bezpečnost injekce rekombinantního lidského IL-21 onkolytického viru vakcínie (hV01) u pokročilých nádorů

Kritéria pro zařazení:

• Podepsání formuláře informovaného souhlasu.
• Muži nebo ženy ve věku 18 až 75 let.
• Histologicky a/nebo cytologicky potvrzené pokročilé maligní solidní nádory refrakterní nebo nereagující na standardní léčbu (včetně progrese onemocnění a/nebo netolerovatelné toxicity).
• Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií RECIST v1.1, která může být injikována intratumorálně buď přímo, nebo s pomocí lékařského zobrazovacího zařízení, jako je B-ultrazvuk nebo CT. Základní nejdelší průměr (nejkratší průměr pro léze lymfatických uzlin) léze cílené pro injekci by měl být větší než 1,5 cm a léze také splňuje požadavky příslušného dávkovaného objemu.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1.
• Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.

• Požadované základní laboratorní údaje zahrnují:

  1. Hematologie: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×10^9/l, počet krevních destiček (PLT) ≥ 75×10^9/l, hemoglobin (Hb) ≥90 g/l (bez podpůrné léčby během 14 dnů před laboratorním vyšetřením test);
  2. Funkce jater: celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤1,5×ULN (nebo ≤3×ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem nebo jaterními metastázami); aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤3×ULN (nebo<5×ULN u pacientů s primárním karcinomem jater nebo jaterními metastázami);
  3. Renální funkce: sérový kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN a clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultova metoda) ≥45 ml/min. Pro muže: clearance kreatininu = [[140-věk (rok)]×váha (kg)]/[0,818×kreatinin (μmol/l)]; Pro ženy: clearance kreatininu = [[140-věk (rok)]×váha (kg)×0,85]/[0,818×kreatinin (μmol/l)];
  4. Koagulační test: aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN; mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5×ULN.
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru. Pacientky v plodném věku a pacienti, jejichž partnerky jsou v plodném věku, musí souhlasit s používáním lékařsky schválených antikoncepčních opatření (hormonální nebo bariérové ​​metody nebo abstinence) po celou dobu léčby a také do 3 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku. Muži se také musí vyhýbat dárcovství spermatu.

Kritéria vyloučení:

• Absolvování některé z následujících protinádorových terapií ve stanoveném časovém období:

  1. Systémová protinádorová léčba, včetně chemoterapie, velkomolekulární cílené terapie, imunoterapie a endokrinní terapie do 4 týdnů před první dávkou (do 6 týdnů po podání nitrosomočoviny nebo mitomycinu C);
  2. Léčba cílená na malé molekuly během 2 týdnů před první dávkou nebo během 5 poločasů léčiva zaměřeného na malé molekuly (podle toho, co je delší);
  3. Tradiční čínská medicína nebo čínská bylinná medicína používaná jako protinádorová látka do 2 týdnů před první dávkou;
  4. Radioterapie (kromě paliativní radioterapie) během 2 týdnů před první dávkou;
  5. Předchozí léčba onkolytickým virem.
• Akutní toxické účinky z předchozí léčby, které nejsou vyřešeny podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE, v5.0) stupně 1 nebo nižšího, s výjimkou toxicit, které zkoušející považuje za bezpečné, jako je alopecie.
• Pacienti s klinickými příznaky metastáz do centrálního nervového systému (CNS) nebo meningeálních metastáz nebo s jinými známkami, které naznačují, že CNS nebo meningeální metastázy nejsou pod kontrolou.
• Známá nebo suspektní aktivní autoimunitní onemocnění (včetně, aniž by byl výčet omezující, systémového lupus erythematodes, Sjogrenova syndromu, revmatoidní artritidy, psoriázy, roztroušené sklerózy, zánětlivého onemocnění střev a Hashimotovy tyreoiditidy).
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo orgánů.

• Závažná kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění v anamnéze, včetně:

  1. Akutní koronární syndrom (včetně infarktu myokardu, těžké nebo nestabilní anginy pectoris), myokarditida, městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhody nebo jiné kardiovaskulární příhody CTCAE (v5.0) stupně 3 nebo vyšší během 12 měsíců od podání;
  2. Těžká arytmie vyžadující klinickou intervenci (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes), korigovaný QT interval (QTc) > 450 ms u mužů nebo > 470 ms u žen nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT;
  3. klasifikace New York Heart Association (NYHA) třídy II nebo vyšší nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 %;
  4. Nekontrolovaná hypertenze (podle posouzení zkoušejícího) nebo hypotenze navzdory standardní léčbě.
• Jakákoli nekontrolovaná aktivní infekce vyžadující systémovou antiinfekční terapii (stupeň 2 nebo vyšší podle CTCAE v5.0), včetně, ale bez omezení, aktivní tuberkulózy, sepse, bakterémie, fungémie a virémie.
• Jakákoli z následujících infekcí: virus lidské imunodeficience (HIV), syfilisová spirocheta (TP), aktivní hepatitida C (pozitivní HCV RNA test) nebo aktivní hepatitida B (pozitivní HBsAg a HBV DNA ≥ 2000 IU/ml nebo ≥10^4 kopií/ ml).
• Použití imunomodulačních léků do 2 týdnů od podání, včetně, ale bez omezení na uvedené, thymosinu, interleukinu, interferonu.
• Těhotné nebo kojící ženy.