Een studie van HB0045-injectie bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw, ≥ 18 jaar.
2. De proefpersoon kan de ICF begrijpen en is bereid deze te ondertekenen en is bereid en in staat alle onderzoeksprocedures na te leven.
3. Fase I: Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde lokaal gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde solide tumoren (of klinisch gediagnosticeerd hepatocellulair carcinoom) die faalden (progressie op of intolerant zijn voor) alle standaardtherapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel bieden; [Deze solide tumoren omvatten, maar zijn niet beperkt tot: alvleesklier-, colorectale, eierstok-, borst-, long-, hoofd- en halskanker, prostaatkanker, nierkanker en sarcoom, enz.]

4. Fase II: Patiënten die ten minste één systemische therapie hebben gehad en vooruitgang hebben geboekt, en die naar het oordeel van de onderzoeker baat kunnen hebben bij het onderzoeksgeneesmiddel, en die de volgende histologische typen hebben (de soorten tumoren en het aantal behandelingslijnen kunnen worden aangepast op basis van fase I resultaten en/of SRC besprekingen):

   a) Alvleesklierkanker cohort: i. Histologisch of cytologisch bevestigd ductaal adenocarcinoom van de alvleesklier. ii. Inoperabel, lokaal gevorderd recidiverend of metastatisch. b) CRC-cohort: i. Histologisch of cytologisch bevestigde darmkanker. ii. Moleculaire typering: niet-dMMR/niet-MSI-H colorectale kanker. c) Cohort eierstokkanker: i. Histologisch of cytologisch bevestigde inoperabele gemetastaseerde ovarium-, eileider- of peritoneale kanker ii. Epitheeltype inclusief hoogwaardig sereuscelcarcinoom, endometrioïde carcinoom of heldercelcarcinoom.

   iii. Geen voorgeschiedenis van ileus (inclusief tekenen of symptomen van ileus) binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.

   iv. Patiënten die niet binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening een enterostoma hadden ondergaan.

   v. Alle standaardtherapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren, hebben gefaald (vooruitgang geboekt of intolerant zijn voor); inclusief maar niet beperkt tot behandeling met op platina gebaseerde chemotherapie als platinagevoelige ziekte, en behandeling met chemotherapie + bevacizumab als platinaresistent is en niet eerder bevacizumab heeft gekregen.

   d) Andere gevorderde kankercohort(en): Tumorspecifiek type dat een gedeeltelijke respons op HB0045 vertoonde in de dosisescalatiefase.

5. Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v. 1.1 gedefinieerd als niet-nodale laesies met ten minste één afmeting met een minimale grootte van 10 mm in de langste diameter door CT- of MRI-scan of ≥15 mm in de korte as voor nodale laesies. Radiografische beoordeling van de ziekte bij aanvang kan tot 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis worden uitgevoerd.

   Opmerking: Tumorlaesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, of in een gebied dat aan andere locoregionale therapie is onderworpen, worden niet als meetbaar beschouwd, tenzij progressie van de laesie is aangetoond.

6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0-1.
7. Levensverwachting ≥12 weken.
8. Patiënten met een actief hepatitis B-virus (HBV) zonder actieve ziekte (HBV DNA-titer <1000 cps/ml of 200 IE/ml), of die genezen zijn van het hepatitis C-virus (HCV) met een negatieve HCV RNA-test, kunnen worden ingeschreven bij de discretie van de onderzoeker.
9. Patiënten met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en een cluster van differentiatie 4 (CD4) waarvan is gedocumenteerd dat het ≥ 350 cellen/mm3 is binnen 12 maanden vóór de onderzoeksscreening, en als HIV-geïnfecteerde patiënten met een lager CD4+-aantal (< 350 cellen/mm3), zouden alleen in aanmerking moeten komen als ze een potentieel geneesbare maligniteit hebben of voor interventies in een latere ontwikkelingsfase die eerdere activiteit met een bepaalde vorm van kanker hebben aangetoond.

10. Adequate orgaanfunctie binnen 14 dagen na de eerste dosis zoals gedefinieerd door de volgende criteria:

    1. Hematologie i. absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5×109/l ii. bloedplaatjes (PLT) ≥ 100×109/L iii. hemoglobine (HGB) ≥ 90 g/l Opmerking: Bovenstaande items vereisen dat patiënten binnen twee weken voorafgaand aan de bloedafname geen bloedbestanddeel of ondersteunende therapie met groeihormonen hebben gekregen.
    2. Nierfunctie: berekende creatinineklaring (CrCL) > 30 ml/min (Cockroft-Gault-vergelijking)
    3. Leverfunctie i. AST en ALT ≤ 2,5×ULN; ASAT of ALAT ≤ 5×ULN als levermetastasen aanwezig zijn ii. Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5×ULN; ≤3 X ULN voor patiënten met de ziekte van Gilbert
    4. Stollingsfunctie i. Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5×ULN (tenzij de patiënt een stabiele dosis oraal anticoagulans gebruikt) ii. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5×ULN

11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest bevestigen binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en beginnen met het gebruik van een effectieve anticonceptie direct nadat ze negatief hebben getest op zwangerschap; Vruchtbare patiënten en hun partners moeten ermee instemmen aanvaardbare anticonceptie te gebruiken voor de duur van het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 120 dagen na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling.

    Aanvaardbare anticonceptie Enkele methode i. Intra-uterien apparaat (IUD) ii. Vasectomie van de mannelijke partner van een vrouwelijke proefpersoon iii. Anticonceptiestaafje geïmplanteerd in de huid Gecombineerde methode (vereist het gebruik van twee van de volgende) i. Diafragma met zaaddodend middel (kan niet worden gebruikt in combinatie met pessarium/zaaddodend middel) ii. Baarmoederhalskapje met zaaddodend middel (alleen nulliparae vrouwen) iii. Anticonceptiespons (alleen nulliparae vrouwen) iv. Mannencondoom of vrouwencondoom (kan niet samen worden gebruikt) v. Hormonaal anticonceptiemiddel: orale anticonceptiepil (pil met oestrogeen/progestageen of pil met alleen progestageen), anticonceptiepleister op de huid, vaginale anticonceptiering of subcutane anticonceptie-injectie.

12. Herstel tot Graad 0-1 van bijwerkingen gerelateerd aan eerdere antikankertherapie behalve alopecia, <Graad 2 sensorische neuropathie en endocrinopathieën onder controle met hormoonsubstitutietherapie.

Uitsluitingscriteria:

1. Gelijktijdige maligniteit < 5 jaar voorafgaand aan opname anders dan adequaat behandeld cervicaal carcinoom-in-situ, gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid, basaalcelcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ van de borst, of < T1 urotheelcarcinoom. Patiënten met prostaatkanker die onder actief toezicht staan, komen in aanmerking.
2. Klinisch actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis hebben. Patiënten met eerder behandelde hersen- of meningeale metastasen kunnen deelnemen en in aanmerking komen voor behandeling op voorwaarde dat ze stabiel en asymptomatisch zijn. Patiënten met asymptomatische hersen- of meningeale metastasen of patiënten die symptomatisch stabiel zijn na de behandeling en ≤ 10 mg/d prednison of equivalent gebruiken, komen in aanmerking.
3. Cerebrovasculair accident (CVA), voorbijgaande ischemische aanval (TIA), myocardinfarct (MI), instabiele angina of New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen trad op binnen 6 maanden vóór opname in het onderzoek; QT-interval gecorrigeerd volgens de formule van Fridericia (QTcB) > 480 milliseconden (ms) verkregen uit drie opeenvolgende ECG's; ongecontroleerde aritmie < 3 maanden na aanvang van het onderzoek (beoordeeld door de onderzoeker). Patiënten met frequentiegecontroleerde aritmieën kunnen naar goeddunken van de onderzoeker in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek.
4. Actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte waarvoor systemische therapie nodig is < 2 jaar voorafgaand aan de screening, behalve hypothyreoïdie, vitiligo, de ziekte van Grave, de ziekte van Hashimoto of diabetes type I. Patiënten met astma of atopie bij kinderen die in de 2 jaar voorafgaand aan de onderzoeksscreening niet actief zijn geweest, komen in aanmerking.
5. Patiënten die eerder een allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie hebben ondergaan.
6. Geschiedenis van ernstige allergische reacties, graad 3-4 allergische reacties op behandeling met een ander monoklonaal antilichaam of waarvan bekend is dat ze allergisch zijn voor eiwitgeneesmiddelen of recombinante eiwitten of hulpstoffen in HB0045-medicijnformulering.
7. Voorgeschiedenis van graad 3-4 immuungerelateerde bijwerkingen (irAE's) of irAE's waarvoor stopzetting van eerdere therapieën nodig was (behalve graad 3 endocrinopathie die wordt behandeld met hormoonsubstitutietherapie).
8. Gebruik van systemische corticosteroïden in een dosis equivalent aan ≥10 mg/dag prednison of andere immunosuppressiva < 2 weken voorafgaand aan de screening; het gebruik van topische, intraoculaire, intra-articulaire, intranasale of inhalatiecorticosteroïden en systemische steroïden om niet-auto-immuunaandoeningen (bijv. vertraagde overgevoeligheid veroorzaakt door blootstelling aan allergenen) of een korte kuur (< 5 dagen) is toegestaan.
9. Binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis gedurende meer dan 1 week antibiotica hebben gekregen.
10. Een levend vaccin hebben gekregen of zullen krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis.

11. Een van de volgende infecties

    1. Positieve COVID-19 qRT-PCR of snelle screeningstest tijdens screening; kan in aanmerking komen na quarantaine (14 dagen) als de COVID-19-test negatief wordt.
    2. Patiënten met actieve tuberculose (tbc) die een antitbc-behandeling krijgen of die binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening een antitbc-behandeling hebben gekregen.
12. Voorafgaande behandeling met middelen gericht op CD73 of A2AR.
13. Behandeling tegen kanker < 5 halfwaardetijden of 4 weken (welke korter is) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; palliatieve radiotherapie op een enkel gebied < 2 weken voorafgaand aan de studiescreening is toegestaan. Meetbare laesies kunnen niet eerder worden bestraald, tenzij ze groei hebben aangetoond na bestralingstherapie (RT).
14. Grote operatie (behalve diagnostische naaldbiopsie of punctie en drainage of intraveneuze katheterisatie) of chemotherapie/interventietherapie/bestralingstherapie/ablatietherapie < 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis
15. Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis hebben deelgenomen aan een klinische proef met een geneesmiddel of medisch hulpmiddel.
16. Patiënten bij wie bestaande significante klinische afwijkingen of laboratoriumafwijkingen de beoordeling van het onderzoeksgeneesmiddel naar het oordeel van de onderzoeker kunnen beïnvloeden. Psychiatrische, psychologische, familiale aandoening of geografische locatie die, naar het oordeel van de onderzoeker, de geplande stadiëring, behandeling en follow-up kan verstoren en de therapietrouw van de patiënt kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico van behandeling kan geven.
17. Andere omstandigheden die het voor de patiënt ongepast zouden maken om deel te nemen, zoals beoordeeld door de onderzoeker.