Un estudio de la inyección de HB0045 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, edad ≥ 18 años.
2. El sujeto puede entender y está dispuesto a firmar el ICF y está dispuesto y es capaz de cumplir con todos los procedimientos del estudio.
3. Fase I: pacientes con tumores sólidos localmente avanzados, recurrentes o metastásicos confirmados histológica o citológicamente (o carcinoma hepatocelular diagnosticado clínicamente) que fallaron (progresaron o son intolerantes) con todas las terapias estándar que se sabe que brindan un beneficio clínico; [Estos tumores sólidos incluyen, entre otros: cáncer de páncreas, colorrectal, de ovario, de mama, de pulmón, de cabeza y cuello, de próstata, renal y sarcoma, etc.]

4. Fase II: Pacientes que han tenido al menos una terapia sistémica y han progresado, y podrían beneficiarse del fármaco del estudio a juicio del Investigador, y tienen los siguientes tipos histológicos (Los tipos de tumores y el número de líneas de tratamiento pueden ajustarse en función de resultados de la fase I y/o discusiones del SRC):

   a) Cohorte de cáncer de páncreas: i. Adenocarcinoma ductal pancreático confirmado histológica o citológicamente. ii. Irresecable, localmente avanzado recurrente o metastásico. b) Cohorte CRC: i. Cáncer colorrectal confirmado histológica o citológicamente. ii. Tipificación molecular: cáncer colorrectal no dMMR/no MSI-H. c) Cohorte de cáncer de ovario: i. Cáncer de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal metastásico no resecable confirmado histológica o citológicamente ii. Tipo epitelial que incluye carcinoma de células serosas de alto grado, carcinoma endometrioide o carcinoma de células claras.

   iii. Sin antecedentes de íleo (incluidos signos o síntomas de íleo) en los 3 meses anteriores a la selección.

   IV. Pacientes que no habían recibido enterostomía dentro de los 3 meses anteriores a la selección.

   v. Han fracasado (progresaron o son intolerantes) con todas las terapias estándar que se sabe que brindan beneficios clínicos; incluido, entre otros, el tratamiento con quimioterapia basada en platino si la enfermedad es sensible al platino, y el tratamiento con quimioterapia + bevacizumab si es resistente al platino y no ha recibido bevacizumab anteriormente.

   d) Otra(s) cohorte(s) de cáncer avanzado: tipo específico de tumor que demostró una respuesta parcial a HB0045 en la fase de aumento de la dosis.

5. Al menos una lesión medible según RECIST v. 1.1 definida como lesiones no ganglionares que tienen al menos una dimensión con un tamaño mínimo de 10 mm en el diámetro más largo por tomografía computarizada o resonancia magnética o ≥15 mm en el eje corto para lesiones ganglionares. La evaluación radiográfica de la enfermedad al inicio puede realizarse hasta 21 días antes de la primera dosis.

   Nota: Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada, o en un área sometida a otra terapia locorregional, no se consideran medibles a menos que se haya demostrado progresión de la lesión.

6. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1.
7. Esperanza de vida ≥12 semanas.
8. Los pacientes con el virus de la hepatitis B (VHB) activo sin enfermedad activa (título de ADN del VHB <1000 cps/mL o 200 UI/mL) o que se curaron del virus de la hepatitis C (VHC) con una prueba de ARN del VHC negativa pueden inscribirse en el criterio del investigador.
9. Pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y un grupo de recuento de diferenciación 4 (CD4) documentado como ≥350 células/mm3 en los 12 meses anteriores a la selección del estudio, y si los pacientes infectados por el VIH con un recuento de CD4+ más bajo (< 350 células/mm3), deben ser elegibles solo si tienen una neoplasia maligna potencialmente curable o para intervenciones en una etapa posterior de desarrollo que hayan demostrado actividad previa con un cáncer determinado.

10. Función adecuada de los órganos dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis, según lo definido por los siguientes criterios:

    1. Hematología I. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L ii. plaquetas (PLT) ≥ 100×109/L iii. hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L Nota: Los elementos anteriores requieren que los pacientes no hayan recibido ningún componente sanguíneo o terapia de apoyo con hormonas de crecimiento dentro de las dos semanas anteriores a la muestra de sangre.
    2. Función renal: aclaramiento de creatinina calculado (CrCL) > 30 ml/min (ecuación de Cockroft-Gault)
    3. Función hepática I. AST y ALT ≤ 2,5×LSN; AST o ALT ≤ 5×LSN si hay metástasis hepáticas ii. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5×ULN; ≤3 X LSN para pacientes con enfermedad de Gilbert
    4. Función de coagulación i. Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN (a menos que el paciente esté en una dosis estable de anticoagulante oral) ii. Tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × LSN

11. Las mujeres en edad fértil deben confirmar una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y comenzar a usar un método anticonceptivo efectivo inmediatamente después de que la prueba de embarazo resulte negativa; Los pacientes fértiles y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos aceptables durante el uso del fármaco del estudio y durante 120 días después de la última administración del tratamiento del estudio.

    Anticoncepción aceptable Método único i. Dispositivo intrauterino (DIU) ii. Vasectomía de la pareja masculina de un sujeto femenino iii. Varilla anticonceptiva implantada en la piel Método combinado (requiere el uso de dos de los siguientes) i. Diafragma con espermicida (no se puede usar junto con capuchón cervical/espermicida) ii. Capuchón cervical con espermicida (solo mujeres nulíparas) iii. Esponja anticonceptiva (solo mujeres nulíparas) iv. Condón masculino o condón femenino (no se pueden usar juntos) v. Anticonceptivo hormonal: píldora anticonceptiva oral (píldora de estrógeno/progestágeno o píldora de progestágeno solo), parche cutáneo anticonceptivo, anillo anticonceptivo vaginal o inyección anticonceptiva subcutánea.

12. Recuperación a Grado 0-1 de eventos adversos (EA) relacionados con la terapia anticancerígena previa, excepto alopecia, neuropatía sensorial < Grado 2 y endocrinopatías controladas con terapia de reemplazo hormonal.

Criterio de exclusión:

1. Neoplasia maligna concurrente < 5 años antes del ingreso que no sea carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, cáncer de piel de células escamosas localizado, carcinoma de células basales, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ de mama o carcinoma urotelial < T1. Los pacientes con cáncer de próstata que están bajo vigilancia activa son elegibles.
2. Tener metástasis del sistema nervioso central (SNC) clínicamente activas y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales o meníngeas previamente tratadas pueden participar y ser elegibles para el tratamiento siempre que estén estables y asintomáticos. Son elegibles los pacientes con metástasis cerebral o meníngea asintomática o los pacientes sintomáticamente estables después del tratamiento y que reciben ≤ 10 mg/d de prednisona o equivalente.
3. Accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio (AIT), infarto de miocardio (MI), angina inestable o insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) ocurrida dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio; Intervalo QT corregido según la fórmula de Fridericia (QTcB) > 480 milisegundos (ms) obtenido de tres ECG consecutivos; arritmia no controlada < 3 meses desde el ingreso al estudio (a juicio del investigador). Los pacientes con arritmias de frecuencia controlada pueden ser elegibles para participar en el estudio a discreción del investigador.
4. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que requiera terapia sistémica < 2 años antes de la selección, excepto hipotiroidismo, vitíligo, enfermedad de Grave, enfermedad de Hashimoto o diabetes tipo I. Los pacientes con asma infantil o atopia que no hayan estado activos en los 2 años anteriores a la selección del estudio son elegibles.
5. Pacientes que hayan recibido previamente un alotrasplante de células madre o de órganos sólidos.
6. Antecedentes de reacciones alérgicas graves, reacciones alérgicas de grado 3-4 al tratamiento con otro anticuerpo monoclonal o alergia conocida a fármacos proteicos o proteínas recombinantes o excipientes en la formulación del fármaco HB0045.
7. Historial de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) de Grado 3-4 o irAE que requieran la interrupción de terapias anteriores (excepto endocrinopatía de Grado 3 que se trata con terapia de reemplazo hormonal).
8. Uso de corticosteroides sistémicos en una dosis equivalente a ≥10 mg/día de prednisona u otros agentes inmunosupresores < 2 semanas antes de la selección; el uso de corticosteroides tópicos, intraoculares, intraarticulares, intranasales o inhalados y esteroides sistémicos para prevenir (p. ej., alergia a los agentes de contraste) o tratar afecciones no autoinmunes (p. ej., hipersensibilidad retardada causada por la exposición a alérgenos), o ciclos cortos (< 5 días) será permitido.
9. Haber recibido antibióticos durante más de 1 semana dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis.
10. Haber recibido o recibirá una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.

11. Cualquiera de las siguientes infecciones

    1. QRT-PCR COVID-19 positivo o prueba de detección rápida durante la detección; puede ser elegible después de la cuarentena (14 días) si la prueba de COVID-19 resulta negativa.
    2. Pacientes con tuberculosis (TB) activa que reciben tratamiento antituberculoso o que recibieron tratamiento antituberculoso en el año anterior a la selección.
12. Tratamiento previo con agentes dirigidos a CD73 o A2AR.
13. Terapia contra el cáncer < 5 semividas o 4 semanas (lo que sea más corto) antes del ingreso al estudio; Se permite la radioterapia paliativa en una sola área < 2 semanas antes de la selección del estudio. Las lesiones medibles no pueden irradiarse previamente a menos que hayan demostrado crecimiento después de la radioterapia (RT).
14. Cirugía mayor (excepto biopsia con aguja diagnóstica o punción y drenaje o cateterismo intravenoso) o quimioterapia/terapia intervencionista/terapia de radiación/terapia de ablación < 4 semanas antes de la primera dosis
15. Pacientes que hayan participado en algún ensayo clínico de un fármaco o dispositivo médico en las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
16. Pacientes cuyas anomalías clínicas significativas existentes o anomalías de laboratorio puedan afectar la evaluación del fármaco del estudio a juicio del Investigador. Condición psiquiátrica, psicológica, familiar o ubicación geográfica que, a juicio del Investigador, pueda interferir con la estadificación, el tratamiento y el seguimiento planificados y afectar el cumplimiento del paciente o poner al paciente en alto riesgo del tratamiento.
17. Otras condiciones que harían inapropiado que el paciente participara a juicio del investigador.