Исследование инъекции HB0045 у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет.
2. Субъект понимает и желает подписать МКФ, а также желает и способен соблюдать все процедуры исследования.
3. Фаза I: пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными местно-распространенными, рецидивирующими или метастатическими солидными опухолями (или клинически диагностированной гепатоцеллюлярной карциномой), которые неэффективны (прогрессируют или не переносят) все стандартные методы лечения, которые, как известно, обеспечивают клиническую пользу; [Эти солидные опухоли включают, но не ограничиваются ими: рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак яичников, рак молочной железы, легких, головы и шеи, простаты, рак почки, саркому и т. д.]

4. Фаза II: пациенты, получившие по крайней мере одну системную терапию и у которых наблюдалось прогрессирование, и которые, по мнению исследователя, могут получить пользу от исследуемого препарата, и имеют следующие гистологические типы (типы опухолей и количество линий лечения могут быть скорректированы на основе результаты фазы I и/или обсуждение SRC):

   а) Когорта рака поджелудочной железы: i. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома протоков поджелудочной железы. II. Нерезектабельный, местнораспространенный, рецидивирующий или метастатический. б) когорта CRC: i. Гистологически или цитологически подтвержденный колоректальный рак. II. Молекулярное типирование: не-dMMR/не-MSI-H колоректальный рак. c) Когорта рака яичников: i. Гистологически или цитологически подтвержденный нерезектабельный метастатический рак яичников, маточной трубы или брюшины ii. Эпителиальный тип, включая серозноклеточную карциному высокой степени злокачественности, эндометриоидную карциному или светлоклеточную карциному.

   III. Отсутствие в анамнезе кишечной непроходимости (включая признаки или симптомы кишечной непроходимости) в течение 3 месяцев до скрининга.

   IV. Пациенты, которым не была наложена энтеростомия в течение 3 месяцев до скрининга.

   v. Потерпели неудачу (прогрессировали или не переносили) все стандартные методы лечения, которые, как известно, обеспечивают клиническую пользу; включая, помимо прочего, лечение химиотерапией на основе платины, если заболевание чувствительно к платине, и лечение химиотерапией + бевацизумабом, если заболевание резистентно к платине и ранее не получали бевацизумаб.

   d) когорта (группы) рака другой запущенной стадии: опухоль определенного типа, которая продемонстрировала частичный ответ на HB0045 в фазе повышения дозы.

5. По крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с RECIST v. 1.1, определяемое как неузловое поражение, имеющее по крайней мере один размер с минимальным размером 10 мм в наибольшем диаметре по данным КТ или МРТ или ≥15 мм по короткой оси для узловых поражений. Рентгенографическую оценку заболевания на исходном уровне можно проводить за 21 день до введения первой дозы.

   Примечание. Опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области или в области, подвергшейся другой местной терапии, не считаются поддающимися измерению, если не было продемонстрировано прогрессирование поражения.

6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус работоспособности (PS) 0-1.
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель.
8. Пациенты с активным вирусом гепатита В (ВГВ) без активного заболевания (титр ДНК ВГВ <1000 имп/с/мл или 200 МЕ/мл) или вылеченные от вируса гепатита С (ВГС) с отрицательным тестом на РНК ВГС могут быть зарегистрированы в усмотрению следователя.
9. Пациенты с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и числом кластеров дифференцировки 4 (CD4), которое документально составляет ≥350 клеток/мм3 в течение 12 месяцев до скрининга в рамках исследования, и если ВИЧ-инфицированные пациенты с более низким числом CD4+ (< 350 клеток/мм3), должны иметь право на участие, только если у них есть потенциально излечимое злокачественное новообразование или для вмешательств на более поздней стадии развития, которые продемонстрировали предшествующую активность в отношении данного рака.

10. Адекватная функция органов в течение 14 дней после первой дозы определяется следующими критериями:

    1. Гематология И. абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5×109/л ii. тромбоциты (PLT) ≥ 100×109/л iii. гемоглобин (HGB) ≥ 90 г/л. Примечание. Приведенные выше пункты требуют, чтобы пациенты не получали какие-либо компоненты крови или поддерживающую терапию гормонами роста в течение двух недель до забора крови.
    2. Функция почек: Расчетный клиренс креатинина (ККК) > 30 мл/мин (уравнение Кокрофта-Голта)
    3. Функция печени I. АСТ и АЛТ ≤ 2,5×ВГН; АСТ или АЛТ ≤ 5×ВГН, если присутствуют метастазы в печени ii. Общий билирубин (ОБИЛ) ≤ 1,5×ВГН; ≤3 X ULN для пациентов с болезнью Жильбера
    4. Коагуляционная функция I. Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5×ВГН (если только пациент не принимает стабильную дозу перорального антикоагулянта) ii. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН

11. Женщины детородного возраста должны подтвердить отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 3 дней до начала исследуемого лечения и начать использование эффективного противозачаточного средства сразу после отрицательного результата теста на беременность; Фертильные пациенты и их партнеры должны дать согласие на использование приемлемой контрацепции в течение всего периода применения исследуемого препарата и в течение 120 дней после последнего введения исследуемого препарата.

    Приемлемая контрацепция Единственный метод i. Внутриматочная спираль (ВМС) ii. Вазэктомия мужчины-партнера женщины iii. Противозачаточный стержень, имплантированный под кожу Комбинированный метод (требуется использование двух из следующих) i. Диафрагма со спермицидом (не может использоваться вместе с цервикальным колпачком/спермицидом) ii. Цервикальный колпачок со спермицидом (только для нерожавших женщин) iii. Противозачаточная губка (только для нерожавших женщин) iv. Мужской или женский презерватив (нельзя использовать вместе) v. Гормональные противозачаточные средства: оральные противозачаточные таблетки (таблетки с эстрогеном/прогестином или таблетки, содержащие только прогестин), противозачаточный кожный пластырь, вагинальное противозачаточное кольцо или подкожная инъекция контрацептива.

12. Восстановление до степени 0-1 после нежелательных явлений (НЯ), связанных с предшествующей противоопухолевой терапией, за исключением алопеции, сенсорной невропатии < степени 2 и эндокринопатий, контролируемых заместительной гормональной терапией.

Критерий исключения:

1. Сопутствующее злокачественное новообразование менее 5 лет до поступления, кроме адекватно леченной карциномы шейки матки in situ, локализованного плоскоклеточного рака кожи, базальноклеточной карциномы, локализованного рака предстательной железы, протоковой карциномы in situ молочной железы или уротелиальной карциномы < T1. Пациенты с раком предстательной железы, находящиеся под активным наблюдением, имеют право на участие.
2. Наличие клинически активных метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозного менингита. Пациенты с ранее леченными метастазами в мозг или мозговые оболочки могут участвовать и иметь право на лечение при условии, что они стабильны и бессимптомны. Пациенты с бессимптомным метастазированием в головной мозг или мозговые оболочки или пациенты со стабильными симптомами после лечения и принимающие преднизолон ≤ 10 мг/сутки или эквивалент.
3. Инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), инфаркт миокарда (ИМ), нестабильная стенокардия или сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) произошли в течение 6 месяцев до включения в исследование; QT-интервал, скорректированный по формуле Фридериции (QTcB) > 480 миллисекунд (мс), полученный по трем последовательным ЭКГ; неконтролируемая аритмия < 3 месяцев до начала исследования (по оценке исследователя). Пациенты с аритмиями, контролируемыми по частоте, могут иметь право на участие в исследовании по усмотрению исследователя.
4. Активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе, требующее системной терапии менее чем за 2 года до скрининга, за исключением гипотиреоза, витилиго, болезни Грейвса, болезни Хашимото или диабета I типа. Пациенты с детской астмой или атопией, которые не проявляли активности в течение 2 лет до скрининга в рамках исследования, имеют право на участие.
5. Пациенты, которым ранее была проведена аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов.
6. Тяжелые аллергические реакции в анамнезе, аллергические реакции 3-4 степени на лечение другим моноклональным антителом или известная аллергия на белковые препараты или рекомбинантные белки или вспомогательные вещества в лекарственной форме HB0045.
7. Наличие в анамнезе нежелательных явлений, связанных с иммунной системой (irAEs) 3-4 степени или irAEs, требующих прекращения предшествующей терапии (за исключением эндокринопатии 3 степени, которая лечится заместительной гормональной терапией).
8. Применение системных кортикостероидов в дозе, эквивалентной ≥10 мг/сут преднизолона или других иммунодепрессантов, менее чем за 2 недели до скрининга; использование местных, внутриглазных, внутрисуставных, интраназальных или ингаляционных кортикостероидов и системных стероидов для профилактики (например, аллергии на контрастные вещества) или лечения неаутоиммунных состояний (например, отсроченной гиперчувствительности, вызванной воздействием аллергенов) или коротким курсом (< 5 дней) будет разрешено.
9. Получали антибиотики продолжительностью более 1 недели в течение 28 дней до первой дозы.
10. Получили или получат живую вакцину в течение 4 недель до первой дозы.

11. Любая из следующих инфекций

    1. Положительный результат qRT-PCR на COVID-19 или экспресс-тест во время скрининга; может иметь право после карантина (14 дней), если тест на COVID-19 станет отрицательным.
    2. Пациенты с активным туберкулезом (ТБ), получающие противотуберкулезное лечение или получавшие противотуберкулезное лечение в течение 1 года до скрининга.
12. Предшествующее лечение агентами, нацеленными на CD73 или A2AR.
13. Противораковая терапия < 5 периодов полувыведения или 4 недели (в зависимости от того, что короче) до включения в исследование; разрешена паллиативная лучевая терапия одной области менее чем за 2 недели до скрининга исследования. Поддающиеся измерению поражения нельзя предварительно облучить, если они не продемонстрировали рост после лучевой терапии (ЛТ).
14. Обширное хирургическое вмешательство (за исключением диагностической игольной биопсии или пункции и дренирования или внутривенной катетеризации) или химиотерапия/интервенционная терапия/лучевая терапия/абляционная терапия < 4 недель до первой дозы
15. Пациенты, участвовавшие в любом клиническом испытании лекарственного средства или медицинского изделия в течение 4 недель до первой дозы.
16. Пациенты, у которых существующие значительные клинические отклонения или отклонения лабораторных показателей могут повлиять на оценку исследуемого препарата по мнению исследователя. Психиатрическое, психологическое, семейное состояние или географическое положение, которые, по мнению исследователя, могут помешать запланированной стадии, лечению и последующему наблюдению и повлиять на соблюдение пациентом режима лечения или подвергнуть пациента высокому риску лечения.
17. Другие условия, которые, по мнению исследователя, сделали бы участие пациента неприемлемым.