Eine Studie zur HB0045-Injektion bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, Alter ≥ 18 Jahre.
2. Der Proband kann die ICF verstehen und unterzeichnen und ist bereit und in der Lage, alle Studienverfahren einzuhalten.
3. Phase I: Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten lokal fortgeschrittenen, rezidivierenden oder metastasierten soliden Tumoren (oder klinisch diagnostiziertem hepatozellulärem Karzinom), bei denen alle Standardtherapien, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen, versagt haben (fortschritten oder diese nicht vertragen); [Zu diesen soliden Tumoren gehören unter anderem: Bauchspeicheldrüsen-, Darm-, Eierstock-, Brust-, Lungen-, Kopf- und Hals-, Prostata-, Nierenkrebs und Sarkome usw.]

4. Phase II: Patienten, die mindestens eine systemische Therapie erhalten haben und Fortschritte gemacht haben und nach Einschätzung des Prüfarztes von dem Studienmedikament profitieren könnten und die folgenden histologischen Typen aufweisen (die Tumortypen und die Anzahl der Behandlungslinien können je nach angepasst werden). Ergebnisse der Phase I und/oder SRC-Diskussionen):

   a) Bauchspeicheldrüsenkrebs-Kohorte: i. Histologisch oder zytologisch bestätigtes duktales Pankreas-Adenokarzinom. ii. Nicht resezierbares, lokal fortgeschrittenes Rezidiv oder Metastasierung. b) CRC-Kohorte: i. Histologisch oder zytologisch bestätigter Darmkrebs. ii. Molekulare Typisierung: Nicht-dMMR/Nicht-MSI-H-Darmkrebs. c) Eierstockkrebs-Kohorte: i. Histologisch oder zytologisch bestätigter inoperabler metastasierter Eierstock-, Eileiter- oder Peritonealkrebs ii. Epitheltyp, einschließlich hochgradigem serösen Zellkarzinom, Endometrioidkarzinom oder klarzelligem Karzinom.

   iii. Kein Ileus in der Vorgeschichte (einschließlich Anzeichen oder Symptome eines Ileus) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.

   iv. Patienten, die innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening keine Enterostomie erhalten hatten.

   v. alle Standardtherapien, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen, versagt haben (Fortschritte gemacht haben oder diese nicht vertragen); einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Behandlung mit platinbasierter Chemotherapie bei platinempfindlicher Erkrankung und Behandlung mit Chemotherapie + Bevacizumab bei platinresistenter Erkrankung, die zuvor kein Bevacizumab erhalten hat.

   d) Andere fortgeschrittene Krebskohorte(n): Tumorspezifischer Typ, der in der Dosissteigerungsphase eine teilweise Reaktion auf HB0045 zeigte.

5. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v. 1.1, definiert als nicht-knotige Läsionen mit mindestens einer Dimension mit einer Mindestgröße von 10 mm im längsten Durchmesser gemäß CT- oder MRT-Scan oder ≥15 mm in der kurzen Achse für Knotenläsionen. Eine radiologische Beurteilung der Erkrankung zu Studienbeginn kann bis zu 21 Tage vor der ersten Dosis durchgeführt werden.

   Hinweis: Tumorläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich oder in einem Bereich befinden, der einer anderen lokoregionären Therapie unterzogen wurde, gelten nicht als messbar, es sei denn, es wurde eine Progression der Läsion nachgewiesen.

6. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.
7. Lebenserwartung ≥12 Wochen.
8. Patienten mit aktivem Hepatitis-B-Virus (HBV) ohne aktive Erkrankung (HBV-DNA-Titer <1000 cps/ml oder 200 IU/ml) oder die mit einem negativen HCV-RNA-Test vom Hepatitis-C-Virus (HCV) geheilt sind, können in die Studie aufgenommen werden Ermessen des Ermittlers.
9. Patienten mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und einem Cluster of Differentiation 4 (CD4)-Zellwert, der innerhalb von 12 Monaten vor dem Studienscreening nachweislich ≥ 350 Zellen/mm3 beträgt, und wenn HIV-infizierte Patienten mit einem niedrigeren CD4+-Zellwert (< 350 Zellen/mm3) sollten nur dann förderfähig sein, wenn sie an einer potenziell heilbaren bösartigen Erkrankung leiden oder für Eingriffe in einem späteren Entwicklungsstadium, bei denen zuvor eine Aktivität bei einer bestimmten Krebsart nachgewiesen wurde.

10. Angemessene Organfunktion innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis gemäß den folgenden Kriterien:

    1. Hämatologie i. absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×109/L ii. Blutplättchen (PLT) ≥ 100×109/L iii. Hämoglobin (HGB) ≥ 90 g/L Hinweis: Die oben genannten Punkte setzen voraus, dass die Patienten innerhalb von zwei Wochen vor der Blutentnahme keine Blutbestandteile oder unterstützende Therapie mit Wachstumshormonen erhalten haben.
    2. Nierenfunktion: Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCL) > 30 ml/min (Cockroft-Gault-Gleichung)
    3. Leberfunktion i. AST und ALT ≤ 2,5×ULN; AST oder ALT ≤ 5×ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind ii. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN; ≤3 X ULN für Patienten mit Morbus Gilbert
    4. Gerinnungsfunktion i. International Normalised Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5×ULN (es sei denn, der Patient erhält eine stabile Dosis eines oralen Antikoagulans) ii. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN

11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serumschwangerschaftstest bestätigen und direkt nach dem negativen Schwangerschaftstest mit der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung beginnen; Fruchtbare Patienten und ihre Partner müssen einer akzeptablen Empfängnisverhütung für die Dauer des Studienmedikamentenkonsums und für 120 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments zustimmen.

    Akzeptable Empfängnisverhütung. Einzelmethode i. Intrauterinpessar (IUP) ii. Vasektomie des männlichen Partners einer weiblichen Versuchsperson iii. In die Haut implantierter Verhütungsstab. Kombinierte Methode (erfordert die Verwendung von zwei der folgenden Methoden): i. Zwerchfell mit Spermizid (kann nicht in Verbindung mit Gebärmutterhalskappe/Spermizid verwendet werden) ii. Gebärmutterhalskappe mit Spermizid (nur nullipare Frauen) iii. Verhütungsschwamm (nur für nullipare Frauen) iv. Kondom für den Mann oder für die Frau (kann nicht zusammen verwendet werden) v. Hormonelles Verhütungsmittel: orale Verhütungspille (Östrogen-/Gestagenpille oder reine Gestagenpille), empfängnisverhütendes Hautpflaster, vaginaler Verhütungsring oder subkutane Verhütungsinjektion.

12. Erholung von unerwünschten Ereignissen (UE) im Zusammenhang mit einer vorherigen Krebstherapie auf Grad 0–1, mit Ausnahme von Alopezie, sensorischer Neuropathie < Grad 2 und Endokrinopathien, die durch Hormonersatztherapie kontrolliert werden.

Ausschlusskriterien:

1. Gleichzeitige Malignität < 5 Jahre vor der Einreise, außer ausreichend behandeltem Zervixkarzinom in situ, lokalisiertem Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom, lokalisiertem Prostatakrebs, duktalem Karzinom in situ der Brust oder < T1 Urothelkarzinom. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Prostatakrebs, der unter aktiver Überwachung steht.
2. Sie haben klinisch aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirn- oder Hirnhautmetastasen können teilnehmen und Anspruch auf eine Behandlung haben, sofern sie stabil und asymptomatisch sind. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit asymptomatischer Hirn- oder Hirnhautmetastasierung oder Patienten, die nach der Behandlung symptomatisch stabil sind und ≤ 10 mg/Tag Prednison oder ein Äquivalent einnehmen.
3. Ein zerebrovaskulärer Unfall (CVA), ein transitorischer ischämischer Anfall (TIA), ein Myokardinfarkt (MI), eine instabile Angina pectoris oder eine Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA) traten innerhalb von 6 Monaten vor Studienaufnahme auf; QT-Intervall korrigiert nach Fridericias Formel (QTcB) > 480 Millisekunden (ms), ermittelt aus drei aufeinanderfolgenden EKGs; unkontrollierte Arrhythmie < 3 Monate nach Studienbeginn (beurteilt durch den Prüfer). Patienten mit frequenzkontrollierten Arrhythmien können nach Ermessen des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie infrage kommen.
4. Aktive Autoimmunerkrankung oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die < 2 Jahre vor dem Screening eine systemische Therapie erfordert, mit Ausnahme von Hypothyreose, Vitiligo, Morbus Basedow, Hashimoto-Krankheit oder Typ-I-Diabetes. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Asthma oder Atopie im Kindesalter, die in den 2 Jahren vor dem Studienscreening nicht aktiv waren.
5. Patienten, die zuvor eine allogene Stammzelltransplantation oder eine Organtransplantation erhalten haben.
6. Schwere allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, allergische Reaktionen vom Grad 3–4 auf die Behandlung mit einem anderen monoklonalen Antikörper oder bekanntermaßen allergisch gegen Proteinarzneimittel oder rekombinante Proteine ​​oder Hilfsstoffe in der Arzneimittelformulierung HB0045.
7. Vorgeschichte von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen (irAEs) Grad 3–4 oder irAEs, die den Abbruch früherer Therapien erfordern (mit Ausnahme von Endokrinopathie Grad 3, die mit einer Hormonersatztherapie behandelt wird).
8. Verwendung systemischer Kortikosteroide in einer Dosis, die ≥ 10 mg/Tag Prednison oder anderen Immunsuppressiva entspricht, < 2 Wochen vor dem Screening; die Verwendung von topischen, intraokularen, intraartikulären, intranasalen oder inhalativen Kortikosteroiden und systemischen Steroiden zur Vorbeugung (z. B. Allergie gegen Kontrastmittel) oder Behandlung von nicht-autoimmunen Erkrankungen (z. B. verzögerte Überempfindlichkeit aufgrund der Exposition gegenüber Allergenen) oder einer kurzfristigen Anwendung (< 5 Tage) zulässig.
9. Sie haben innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis mehr als eine Woche lang Antibiotika erhalten.
10. Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis einen Lebendimpfstoff erhalten oder werden diesen erhalten.

11. Eine der folgenden Infektionen

    1. Positiver COVID-19 qRT-PCR- oder Schnelltest während des Screenings; kann nach der Quarantäne (14 Tage) berechtigt sein, wenn der COVID-19-Test negativ ausfällt.
    2. Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB), die eine Anti-TB-Behandlung erhalten oder die innerhalb eines Jahres vor dem Screening eine Anti-Tuberkulose-Behandlung erhalten haben.
12. Vorherige Behandlung mit Wirkstoffen, die auf CD73 oder A2AR abzielen.
13. Krebstherapie < 5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor Studienbeginn; Eine palliative Strahlentherapie eines einzelnen Bereichs < 2 Wochen vor dem Studienscreening ist zulässig. Messbare Läsionen können nicht vorher bestrahlt werden, es sei denn, sie haben nach einer Strahlentherapie (RT) ein Wachstum gezeigt.
14. Größere chirurgische Eingriffe (außer diagnostische Nadelbiopsie oder Punktion und Drainage oder intravenöse Katheterisierung) oder Chemotherapie/interventionelle Therapie/Strahlentherapie/Ablationstherapie < 4 Wochen vor der ersten Dosis
15. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis an einer klinischen Studie zu einem Arzneimittel oder Medizinprodukt teilgenommen haben.
16. Patienten, deren bestehende signifikante klinische Anomalien oder Laboranomalien die Bewertung des Studienmedikaments nach Einschätzung des Prüfarztes beeinflussen können. Psychiatrischer, psychologischer, familiärer Zustand oder geografischer Standort, der nach Einschätzung des Prüfarztes die geplante Einstufung, Behandlung und Nachsorge beeinträchtigen und die Compliance des Patienten beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Behandlungsrisiko aussetzen kann.
17. Andere Bedingungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten unangemessen machen würden.