Um estudo da injeção de HB0045 em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Masculino ou feminino, com idade ≥ 18 anos.
2. O sujeito pode entender e estar disposto a assinar o TCLE e está disposto e capaz de cumprir todos os procedimentos do estudo.
3. Fase I: Pacientes com tumores sólidos localmente avançados, recorrentes ou metastáticos confirmados histologicamente ou citologicamente (ou carcinoma hepatocelular clinicamente diagnosticado) que falharam (progrediram ou são intolerantes a) todas as terapias padrão conhecidas por fornecer benefícios clínicos; [Estes tumores sólidos incluem, mas não se limitam a: pancreático, colorretal, ovariano, mama, pulmão, cabeça e pescoço, próstata, câncer renal e sarcoma, etc.]

4. Fase II: Pacientes que receberam pelo menos uma terapia sistêmica e progrediram e podem se beneficiar do medicamento do estudo no julgamento do investigador e têm os seguintes tipos histológicos (os tipos de tumores e o número de linhas de tratamento podem ser ajustados com base em resultados da fase I e/ou discussões SRC):

   a) Coorte de câncer de pâncreas: i. Adenocarcinoma ductal pancreático confirmado histologicamente ou citologicamente. ii. Recorrente ou metastático irressecável, localmente avançado. b) Coorte CRC: i. Câncer colorretal confirmado histologicamente ou citologicamente. ii. Tipagem molecular: câncer colorretal não-dMMR/não-MSI-H. c) Coorte de câncer de ovário: i. Câncer metastático irressecável de ovário, tuba uterina ou peritoneal confirmado histologicamente ou citologicamente ii. Tipo epitelial incluindo carcinoma de células serosas de alto grau, carcinoma endometrioide ou carcinoma de células claras.

   iii. Sem história de íleo (incluindo sinais ou sintomas de íleo) dentro de 3 meses antes da triagem.

   4. Pacientes que não receberam enterostomia dentro de 3 meses antes da triagem.

   v. Falharam (progrediram ou são intolerantes a) todas as terapias padrão conhecidas por fornecer benefícios clínicos; incluindo, entre outros, tratamento com quimioterapia à base de platina se doença sensível à platina e tratamento com quimioterapia + bevacizumabe se resistente à platina e não receberam bevacizumabe anteriormente.

   d) Outra(s) coorte(s) de câncer avançado: tipo específico de tumor que demonstrou resposta parcial ao HB0045 na fase de escalonamento de dose.

5. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v. 1.1 definida como lesões não nodais com pelo menos uma dimensão com tamanho mínimo de 10 mm no diâmetro mais longo por tomografia computadorizada ou ressonância magnética ou ≥15 mm no eixo curto para lesões nodais. A avaliação radiográfica da doença na linha de base pode ser realizada até 21 dias antes da primeira dose.

   Nota: Lesões tumorais situadas em área previamente irradiada, ou em área submetida a outra terapia locorregional, não são consideradas mensuráveis, a menos que tenha sido demonstrada progressão da lesão.

6. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
7. Expectativa de vida ≥12 semanas.
8. Pacientes com vírus da hepatite B (HBV) ativo sem doença ativa (título de DNA do HBV <1000 cps/mL ou 200 UI/mL) ou curados do vírus da hepatite C (HCV) com teste de RNA do HCV negativo podem ser inscritos no critério do investigador.
9. Pacientes com infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e contagem de cluster de diferenciação 4 (CD4) documentada como ≥350 células/mm3 dentro de 12 meses antes da triagem do estudo, e se pacientes infectados pelo HIV com contagem de CD4+ mais baixa (< 350 células/ mm3), devem ser elegíveis apenas se tiverem uma malignidade potencialmente curável ou para intervenções em um estágio posterior de desenvolvimento que tenham demonstrado atividade anterior com um determinado câncer.

10. Função adequada dos órgãos dentro de 14 dias após a primeira dose, conforme definido pelos seguintes critérios:

    1. Hematologia I. contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×109/L ii. plaquetas (PLT) ≥ 100×109/L iii. hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L Observação: os itens acima exigem que os pacientes não tenham recebido nenhum componente sanguíneo ou terapia de suporte com hormônios de crescimento nas duas semanas anteriores à coleta de sangue.
    2. Função renal: Depuração de creatinina calculada (CrCL) > 30 mL/min (Equação de Cockroft-Gault)
    3. Função hepática i. AST e ALT ≤ 2,5×LSN; AST ou ALT ≤ 5×LSN se metástases hepáticas estiverem presentes ii. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5×LSN; ≤3 X LSN para pacientes com doença de Gilbert
    4. Função de coagulação i. Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN (a menos que o paciente esteja em dose estável de anticoagulante oral) ii. Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × LSN

11. As mulheres com potencial para engravidar devem confirmar um teste de gravidez sérico negativo dentro de 3 dias antes do início do tratamento do estudo e iniciar o uso de um controle de natalidade eficaz diretamente após o teste negativo para gravidez; Pacientes férteis e seus parceiros devem concordar em usar contracepção aceitável durante o uso do medicamento do estudo e por 120 dias após a última administração do tratamento do estudo.

    Contracepção aceitável Método único i. Dispositivo intra-uterino (DIU) ii. Vasectomia do parceiro masculino de uma mulher iii. Haste anticoncepcional implantada na pele Método combinado (requer o uso de dois dos seguintes) i. Diafragma com espermicida (não pode ser usado em conjunto com capuz cervical/espermicida) ii. Capuz cervical com espermicida (somente mulheres nulíparas) iii. Esponja anticoncepcional (somente mulheres nulíparas) iv. Preservativo masculino ou preservativo feminino (não podem ser usados ​​juntos) v. Contraceptivo hormonal: pílula anticoncepcional oral (pílula de estrogênio/progestágeno ou pílula só de progestágeno), adesivo cutâneo anticoncepcional, anel anticoncepcional vaginal ou injeção anticoncepcional subcutânea.

12. Recuperação para Grau 0-1 de eventos adversos (EAs) relacionados à terapia anticancerígena anterior, exceto alopecia, neuropatia sensorial < Grau 2 e endocrinopatias controladas com terapia de reposição hormonal.

Critério de exclusão:

1. Malignidade concomitante < 5 anos antes da entrada, exceto carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, câncer de células escamosas localizado da pele, carcinoma basocelular, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ da mama ou carcinoma urotelial < T1. Pacientes com câncer de próstata sob vigilância ativa são elegíveis.
2. Têm metástases clinicamente ativas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais ou meníngeas previamente tratadas podem participar e ser elegíveis para tratamento, desde que estejam estáveis ​​e assintomáticos. Pacientes com metástase cerebral ou meníngea assintomática ou pacientes com sintomas estáveis ​​após o tratamento e em uso de prednisona ≤ 10 mg/d ou equivalente são elegíveis.
3. Acidente vascular cerebral (AVC), ataque isquêmico transitório (AIT), infarto do miocárdio (IM), angina instável ou insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ocorreu dentro de 6 meses antes da admissão no estudo; intervalo QT corrigido de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcB) > 480 milissegundos (ms) obtido de três ECGs consecutivos; arritmia não controlada < 3 meses de entrada no estudo (julgado pelo investigador). Pacientes com arritmias controladas por frequência podem ser elegíveis para entrada no estudo, a critério do investigador.
4. Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que requer terapia sistêmica < 2 anos antes da triagem, exceto hipotireoidismo, vitiligo, doença de Graves, doença de Hashimoto ou diabetes tipo I. Os pacientes com asma infantil ou atopia que não estiveram ativos nos 2 anos anteriores à triagem do estudo são elegíveis.
5. Pacientes que receberam anteriormente transplante alogênico de células-tronco ou órgãos sólidos.
6. Histórico de reações alérgicas graves, reações alérgicas de grau 3-4 ao tratamento com outro anticorpo monoclonal ou conhecida como alérgica a medicamentos proteicos ou proteínas recombinantes ou excipientes na formulação do medicamento HB0045.
7. Histórico de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de Grau 3-4 (irAEs) ou irAEs que requerem a descontinuação de terapias anteriores (exceto para endocrinopatia de Grau 3 que é tratada com terapia de reposição hormonal).
8. Uso de corticosteroide sistêmico em dose equivalente a ≥10 mg/dia de prednisona ou outro imunossupressor < 2 semanas antes da triagem; o uso de corticosteroides tópicos, intraoculares, intraarticulares, intranasais ou inalatórios e esteroides sistêmicos para prevenir (por exemplo, alergia a agentes de contraste) ou tratar condições não autoimunes (por exemplo, hipersensibilidade retardada causada pela exposição a alérgenos) ou curso curto (< 5 dias) será permitido.
9. Ter recebido antibióticos com duração superior a 1 semana nos 28 dias anteriores à primeira dose.
10. Ter recebido ou receberá uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da primeira dose.

11. Qualquer uma das seguintes infecções

    1. qRT-PCR positivo para COVID-19 ou teste rápido de triagem durante a triagem; pode ser elegível após a quarentena (14 dias) se o teste COVID-19 for negativo.
    2. Pacientes com tuberculose ativa (TB) que estão recebendo tratamento anti-TB ou que receberam tratamento anti-TB dentro de 1 ano antes da triagem.
12. Tratamento prévio com agentes direcionados a CD73 ou A2AR.
13. Terapia anticancerígena < 5 meias-vidas ou 4 semanas (o que for menor) antes da entrada no estudo; radioterapia paliativa em uma única área < 2 semanas antes da triagem do estudo é permitida. Lesões mensuráveis ​​não podem ser previamente irradiadas, a menos que tenham demonstrado crescimento após radioterapia (RT).
14. Cirurgia de grande porte (exceto para biópsia por agulha diagnóstica ou punção e drenagem ou cateterismo intravenoso) ou quimioterapia/terapia intervencionista/radioterapia/terapia de ablação < 4 semanas antes da primeira dose
15. Pacientes que participaram de qualquer ensaio clínico de um medicamento ou dispositivo médico nas 4 semanas anteriores à primeira dose.
16. Pacientes cujas anormalidades clínicas significativas existentes ou anormalidades laboratoriais podem afetar a avaliação do medicamento do estudo pelo julgamento do investigador. Condição psiquiátrica, psicológica, familiar ou localização geográfica que, na opinião do investigador, pode interferir no estadiamento, tratamento e acompanhamento planejados e afetar a adesão do paciente ou colocá-lo em alto risco de tratamento.
17. Outras condições que tornariam inapropriada a participação do paciente, conforme julgado pelo investigador.