Uno studio sull'iniezione di HB0045 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, di età ≥ 18 anni.
2. Il soggetto può comprendere e desidera firmare l'ICF ed è disposto e in grado di rispettare tutte le procedure di studio.
3. Fase I: pazienti con tumori solidi localmente avanzati, ricorrenti o metastatici confermati istologicamente o citologicamente (o carcinoma epatocellulare diagnosticato clinicamente) che hanno fallito (sono progrediti o sono intolleranti a) tutte le terapie standard note per fornire benefici clinici; [Questi tumori solidi includono ma non sono limitati a: pancreatico, colorettale, ovarico, seno, polmone, testa e collo, prostata, cancro renale e sarcoma, ecc.]

4. Fase II: Pazienti che hanno avuto almeno una terapia sistemica e sono progrediti e potrebbero trarre beneficio dal farmaco in studio a giudizio dello sperimentatore e hanno i seguenti tipi istologici (i tipi di tumori e il numero di linee di trattamento possono essere adattati in base a risultati della fase I e/o discussioni SRC):

   a) Coorte di cancro al pancreas: i. Adenocarcinoma duttale pancreatico confermato istologicamente o citologicamente. ii. Non resecabile, localmente avanzato ricorrente o metastatico. b) Coorte CRC: i. Cancro colorettale confermato istologicamente o citologicamente. ii. Tipizzazione molecolare: cancro colorettale non-dMMR/non-MSI-H. c) Coorte di carcinoma ovarico: i. Istologicamente o citologicamente confermato ovarico metastatico non resecabile, tube di Falloppio o carcinoma peritoneale ii. Tipo epiteliale compreso carcinoma a cellule sierose di alto grado, carcinoma endometrioide o carcinoma a cellule chiare.

   iii. Nessuna storia di ileo (inclusi segni o sintomi di ileo) nei 3 mesi precedenti lo screening.

   iv. Pazienti che non avevano ricevuto enterostomia entro 3 mesi prima dello screening.

   v. Hanno fallito (progredito o sono intolleranti a) tutte le terapie standard note per fornire benefici clinici; incluso ma non limitato al trattamento con chemioterapia a base di platino se malattia sensibile al platino e trattamento con chemioterapia + bevacizumab se resistente al platino e non ha ricevuto in precedenza bevacizumab.

   d) Altre coorti di cancro avanzato: tipo specifico di tumore che ha dimostrato una risposta parziale all'HB0045 nella fase di aumento della dose.

5. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST v. 1.1 definita come lesioni non nodali aventi almeno una dimensione con una dimensione minima di 10 mm nel diametro più lungo mediante scansione TC o RM o ≥15 mm in asse corto per le lesioni linfonodali. La valutazione radiografica della malattia al basale può essere eseguita fino a 21 giorni prima della prima dose.

   Nota: Lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata, o in un'area sottoposta ad altra terapia loco-regionale, non sono considerate misurabili a meno che non sia stata dimostrata la progressione della lesione.

6. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.
7. Aspettativa di vita ≥12 settimane.
8. I pazienti con virus dell'epatite B attivo (HBV) senza malattia attiva (titolo HBV DNA <1000 cps/mL o 200 IU/mL) o che sono guariti dal virus dell'epatite C (HCV) con un test HCV RNA negativo possono essere arruolati presso il discrezione dell'investigatore.
9. Pazienti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e conta di cluster di differenziazione 4 (CD4) documentata essere ≥350 cellule/mm3 entro 12 mesi prima dello screening dello studio, e se i pazienti con infezione da HIV con una conta di CD4+ inferiore (< 350cell/ mm3), dovrebbero essere ammissibili solo se hanno un tumore maligno potenzialmente curabile o per interventi in una fase successiva di sviluppo che hanno dimostrato attività precedente con un dato tumore.

10. Adeguata funzionalità d'organo entro 14 giorni dalla prima dose come definito dai seguenti criteri:

    1. Ematologia i. conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L ii. piastrine (PLT) ≥ 100×109/L iii. emoglobina (HGB) ≥ 90 g/L Nota: gli elementi di cui sopra richiedono che i pazienti non abbiano ricevuto alcun componente del sangue o terapia di supporto con ormoni della crescita nelle due settimane precedenti il ​​prelievo di sangue.
    2. Funzionalità renale: clearance della creatinina calcolata (CrCL) > 30 mL/min (equazione di Cockroft-Gault)
    3. Funzionalità epatica i. AST e ALT ≤ 2,5 × ULN; AST o ALT ≤ 5×ULN se sono presenti metastasi epatiche ii. Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; ≤3 X ULN per i pazienti con malattia di Gilbert
    4. Funzione di coagulazione i. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT)≤ 1,5×ULN (a meno che il paziente non sia in dose stabile di anticoagulante orale) ii. Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN

11. Le donne in età fertile devono confermare un test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e iniziare l'uso di un efficace controllo delle nascite subito dopo il test negativo per la gravidanza; I pazienti fertili e i loro partner devono accettare di utilizzare una contraccezione accettabile per la durata dell'uso del farmaco in studio e per 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.

    Contraccezione accettabile Metodo unico i. Dispositivo intrauterino (IUD) ii. Vasectomia del partner maschile di una donna iii. Bastone contraccettivo impiantato nella pelle Metodo combinato (richiede l'uso di due dei seguenti) i. Diaframma con spermicida (non può essere utilizzato insieme a cappuccio cervicale/spermicida) ii. Cappuccio cervicale con spermicida (solo donne nullipare) iii. Spugna contraccettiva (solo donne nullipare) iv. Preservativo maschile o preservativo femminile (non possono essere usati insieme) v. Contraccettivo ormonale: pillola contraccettiva orale (pillola estrogeno/progestinica o pillola solo progestinica), cerotto cutaneo contraccettivo, anello contraccettivo vaginale o iniezione contraccettiva sottocutanea.

12. Recupero al Grado 0-1 da eventi avversi (AE) correlati alla precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, neuropatia sensoriale < Grado 2 ed endocrinopatie controllate con terapia ormonale sostitutiva.

Criteri di esclusione:

1. - Tumore maligno concomitante <5 anni prima dell'ingresso diverso da carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato, carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle, carcinoma basocellulare, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ della mammella o carcinoma uroteliale <T1. Sono ammissibili i pazienti con cancro alla prostata che è sotto sorveglianza attiva.
2. Avere metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente attive e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali o meningee precedentemente trattate possono partecipare ed essere idonei al trattamento a condizione che siano stabili e asintomatici. Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali o meningee asintomatiche o pazienti sintomaticamente stabili dopo il trattamento e trattati con prednisone ≤ 10 mg/die o equivalente.
3. Accidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA), infarto del miocardio (MI), angina instabile o insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) verificatisi entro 6 mesi prima dell'ammissione allo studio; Intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia (QTcB) > 480 millisecondi (ms) ottenuto da tre ECG consecutivi; aritmia incontrollata <3 mesi dall'ingresso nello studio (giudicato dallo sperimentatore). I pazienti con aritmie a frequenza controllata possono essere idonei per l'ingresso nello studio a discrezione dello sperimentatore.
4. - Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che richieda una terapia sistemica <2 anni prima dello screening eccetto ipotiroidismo, vitiligine, morbo di Graves, malattia di Hashimoto o diabete di tipo I. Sono ammissibili i pazienti con asma infantile o atopia che non è stata attiva nei 2 anni precedenti lo screening dello studio.
5. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza cellule staminali allogeniche o trapianto di organi solidi.
6. Storia di gravi reazioni allergiche, reazioni allergiche di grado 3-4 al trattamento con un altro anticorpo monoclonale o note per essere allergiche a farmaci proteici o proteine ​​ricombinanti o eccipienti nella formulazione del farmaco HB0045.
7. Storia di eventi avversi immuno-correlati (irAE) di grado 3-4 o irAE che richiedono l'interruzione di terapie precedenti (ad eccezione dell'endocrinopatia di grado 3 gestita con terapia ormonale sostitutiva).
8. Uso di corticosteroidi sistemici in una dose equivalente a ≥10 mg/giorno di prednisone o altri agenti immunosoppressori < 2 settimane prima dello screening; l'uso di corticosteroidi topici, intraoculari, intraarticolari, intranasali o inalatori e steroidi sistemici per prevenire (ad es. allergia ai mezzi di contrasto) o trattare condizioni non autoimmuni (ad es. 5 giorni) sarà consentito.
9. Hanno ricevuto antibiotici della durata di oltre 1 settimana entro 28 giorni prima della prima dose.
10. Hanno ricevuto o riceveranno un vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima dose.

11. Una qualsiasi delle seguenti infezioni

    1. qRT-PCR COVID-19 positivo o test di screening rapido durante lo screening; può essere idoneo dopo la quarantena (14 giorni) se il test COVID-19 diventa negativo.
    2. Pazienti con tubercolosi attiva (TB) che stanno ricevendo un trattamento anti-TB o che hanno ricevuto un trattamento anti-TB entro 1 anno prima dello screening.
12. Trattamento precedente con agenti mirati a CD73 o A2AR.
13. Terapia antitumorale <5 emivite o 4 settimane (qualunque sia più breve) prima dell'ingresso nello studio; è consentita la radioterapia palliativa su una singola area <2 settimane prima dello screening dello studio. Le lesioni misurabili non possono essere irradiate in precedenza a meno che non abbiano dimostrato una crescita dopo la radioterapia (RT).
14. Chirurgia maggiore (ad eccezione di agobiopsia diagnostica o puntura e drenaggio o cateterizzazione endovenosa) o chemioterapia/terapia interventistica/radioterapia/terapia ablativa < 4 settimane prima della prima dose
15. Pazienti che hanno partecipato a qualsiasi sperimentazione clinica di un farmaco o dispositivo medico entro 4 settimane prima della prima dose.
16. Pazienti le cui anomalie cliniche significative esistenti o anomalie di laboratorio possono influenzare la valutazione del farmaco in studio a giudizio dello sperimentatore. Condizione psichiatrica, psicologica, familiare o posizione geografica che, a giudizio dello sperimentatore, può interferire con la stadiazione, il trattamento e il follow-up pianificati e influenzare la compliance del paziente o esporre il paziente ad alto rischio di trattamento.
17. Altre condizioni che renderebbero inappropriato per il paziente partecipare come giudicato dallo sperimentatore.