Badanie iniekcji HB0045 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta, w wieku ≥ 18 lat.
2. Osoba badana rozumie i jest chętna do podpisania ICF oraz jest chętna i zdolna do przestrzegania wszystkich procedur badawczych.
3. Faza I: Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowanym, nawrotowym lub przerzutowym guzem litym (lub klinicznie rozpoznanym rakiem wątrobowokomórkowym), u którego zawiodły (postępowały lub nie tolerują) wszystkie standardowe terapie, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne; [Te guzy lite obejmują między innymi: raka trzustki, jelita grubego, jajnika, piersi, płuc, głowy i szyi, prostaty, raka nerki i mięsaka itp.]

4. Faza II: Pacjenci, którzy przeszli co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową i u których nastąpiła progresja, mogą odnieść korzyść z badanego leku w ocenie badacza i mają następujące typy histologiczne (rodzaje guzów i liczba linii leczenia mogą być dostosowane na podstawie wyniki fazy I i/lub dyskusje SRC):

   a) Kohorta z rakiem trzustki: Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak przewodowy trzustki. II. Nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany nawracający lub przerzutowy. b) kohorta CRC: Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak jelita grubego. II. Typowanie molekularne: rak jelita grubego inny niż dMMR/nie-MSI-H. c) Kohorta raka jajnika: Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nieoperacyjny rak jajnika z przerzutami, jajowodu lub otrzewnej ii. Typ nabłonkowy, w tym rak surowiczokomórkowy wysokiego stopnia, rak endometrioidalny lub rak jasnokomórkowy.

   iii. Brak historii niedrożności jelit (w tym oznak lub objawów niedrożności jelit) w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

   iv. Pacjenci, którzy nie otrzymali enterostomii w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

   v. Zawiodły (postępowały lub nie tolerują) wszystkich standardowych terapii, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne; w tym między innymi leczenie chemioterapią opartą na platynie w przypadku choroby wrażliwej na platynę oraz leczenie chemioterapią + bewacyzumabem w przypadku oporności na platynę i nieotrzymywania wcześniej bewacyzumabu.

   d) Kohorta(-y) innego zaawansowanego nowotworu: specyficzny typ nowotworu, który wykazał częściową odpowiedź na HB0045 w fazie zwiększania dawki.

5. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z RECIST v. 1.1 zdefiniowana jako zmiana niewęzłowa posiadająca co najmniej jeden wymiar o minimalnej wielkości 10 mm w najdłuższej średnicy w tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym lub ≥15 mm w osi krótkiej w przypadku zmian węzłowych. Radiograficzną ocenę choroby na początku badania można przeprowadzić do 21 dni przed podaniem pierwszej dawki.

   Uwaga: Zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym lub w obszarze poddanym innej terapii miejscowo-regionalnej nie są uznawane za mierzalne, chyba że wykazano progresję zmiany.

6. Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni.
8. Pacjenci z aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) bez aktywnej choroby (miano HBV DNA <1000 cps/ml lub 200 IU/ml) lub wyleczeni z wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) z ujemnym wynikiem testu HCV RNA mogą być zapisani do uznania badacza.
9. Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) i udokumentowaną liczbą klastrów różnicowania 4 (CD4) wynoszącą ≥350 komórek/mm3 w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym oraz jeśli pacjenci zakażeni wirusem HIV z niższą liczbą komórek CD4+ (< 350 komórek/mm3), powinny kwalifikować się tylko wtedy, gdy mają potencjalnie uleczalny nowotwór złośliwy lub do interwencji na późniejszym etapie rozwoju, które wykazały wcześniejszą aktywność w stosunku do danego nowotworu.

10. Odpowiednia czynność narządów w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki, zgodnie z następującymi kryteriami:

    1. Hematologia I. bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×109/l ii. płytki krwi (PLT) ≥ 100×109/l iii. hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/l Uwaga: Powyższe punkty wymagają, aby pacjenci nie otrzymywali żadnego składnika krwi ani terapii wspomagającej hormonami wzrostu w ciągu dwóch tygodni przed pobraniem krwi.
    2. Czynność nerek: obliczony klirens kreatyniny (CrCL) > 30 ml/min (równanie Cockrofta-Gaulta)
    3. Czynność wątroby I. AspAT i AlAT ≤ 2,5 × GGN; AST lub ALT ≤ 5×GGN w przypadku obecności przerzutów do wątroby ii. Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × GGN; ≤3 X GGN dla pacjentów z chorobą Gilberta
    4. Funkcja krzepnięcia Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × ULN (chyba że pacjent przyjmuje stabilną dawkę doustnego antykoagulantu) ii. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN

11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą potwierdzić ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem i rozpocząć stosowanie skutecznej antykoncepcji bezpośrednio po uzyskaniu ujemnego wyniku testu ciążowego; Płodne pacjentki i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej antykoncepcji przez cały okres przyjmowania badanego leku i przez 120 dni po ostatnim podaniu badanego leku.

    Dopuszczalna antykoncepcja Pojedyncza metoda i. Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) ii. Wazektomia partnera płci żeńskiej iii. Pręcik antykoncepcyjny wszczepiony w skórę Metoda łączona (wymaga użycia dwóch z poniższych) i. Diafragma ze środkiem plemnikobójczym (nie może być używana w połączeniu z kapturkiem naszyjkowym/środkiem plemnikobójczym) ii. Kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym (tylko nieródki) iii. Gąbka antykoncepcyjna (tylko nieródki) iv. Prezerwatywa dla mężczyzn lub prezerwatywa dla kobiet (nie można ich używać razem) v. Hormonalna antykoncepcja: doustna pigułka antykoncepcyjna (pigułka zawierająca estrogen/progestagen lub pigułka zawierająca tylko progestagen), antykoncepcyjny plaster na skórę, dopochwowy krążek antykoncepcyjny lub podskórny zastrzyk antykoncepcyjny.

12. Powrót do stopnia 0-1 po zdarzeniach niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyjątkiem łysienia, neuropatii czuciowej stopnia 2 i endokrynopatii kontrolowanych hormonalną terapią zastępczą.

Kryteria wyłączenia:

1. Jednoczesny nowotwór złośliwy < 5 lat przed wjazdem inny niż odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ, zlokalizowany rak płaskonabłonkowy skóry, rak podstawnokomórkowy, zlokalizowany rak gruczołu krokowego, rak przewodowy in situ piersi lub rak urotelialny < T1. Kwalifikują się pacjenci z rakiem prostaty będącym pod aktywnym nadzorem.
2. Mają klinicznie czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowych mogą uczestniczyć i kwalifikować się do leczenia, pod warunkiem, że są stabilni i bezobjawowi. Kwalifikują się pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych lub pacjenci, u których objawy są stabilne po leczeniu i otrzymują prednizon w dawce ≤ 10 mg/dobę lub odpowiednik.
3. incydent naczyniowo-mózgowy (CVA), przemijający atak niedokrwienny (TIA), zawał mięśnia sercowego (MI), niestabilna dusznica bolesna lub niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed przyjęciem do badania; odstęp QT skorygowany zgodnie ze wzorem Fridericii (QTcB) > 480 milisekund (ms) uzyskany z trzech kolejnych zapisów EKG; niekontrolowana arytmia < 3 miesiące przed rozpoczęciem badania (według oceny badacza). Pacjenci z arytmiami kontrolowanymi częstością mogą kwalifikować się do udziału w badaniu według uznania badacza.
4. Czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie wymagająca leczenia ogólnoustrojowego < 2 lata przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, bielactwa, choroby Gravesa-Basedowa, choroby Hashimoto lub cukrzycy typu I. Kwalifikują się pacjenci z astmą dziecięcą lub atopią, która nie była aktywna w ciągu 2 lat poprzedzających badanie przesiewowe.
5. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
6. Ciężkie reakcje alergiczne w wywiadzie, reakcje alergiczne stopnia 3-4 na leczenie innym przeciwciałem monoklonalnym lub uczulenie na leki białkowe lub białka rekombinowane lub substancje pomocnicze w preparacie leku HB0045.
7. Historia zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego (irAE) stopnia 3-4 lub irAE wymagających przerwania wcześniejszego leczenia (z wyjątkiem endokrynopatii stopnia 3, którą leczy się hormonalną terapią zastępczą).
8. Stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawce równoważnej ≥10 mg/dobę prednizonu lub innych leków immunosupresyjnych < 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym; stosowanie miejscowych, doocznych, dostawowych, donosowych lub wziewnych kortykosteroidów i steroidów ogólnoustrojowych w celu zapobiegania (np. alergii na środki kontrastowe) lub leczenia stanów nieautoimmunologicznych (np. opóźnionej nadwrażliwości spowodowanej ekspozycją na alergeny) lub krótkotrwałego (< 5 dni) będą dozwolone.
9. Otrzymał antybiotyki trwające ponad 1 tydzień w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką.
10. Otrzymali lub otrzymają żywą szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.

11. Dowolna z poniższych infekcji

    1. Pozytywny wynik testu COVID-19 qRT-PCR lub szybkiego testu przesiewowego podczas badania przesiewowego; może kwalifikować się po kwarantannie (14 dni), jeśli test na COVID-19 da wynik negatywny.
    2. Pacjenci z czynną gruźlicą (TB), którzy otrzymują leczenie przeciwgruźlicze lub otrzymali leczenie przeciwgruźlicze w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym.
12. Wcześniejsze leczenie środkami ukierunkowanymi na CD73 lub A2AR.
13. Terapia przeciwnowotworowa < 5 okresów półtrwania lub 4 tygodnie (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed włączeniem do badania; dozwolona jest paliatywna radioterapia pojedynczego obszaru < 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym. Mierzalnych zmian nie można wcześniej napromieniać, chyba że wykazano wzrost po radioterapii (RT).
14. Duży zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem diagnostycznej biopsji igłowej lub nakłucia i drenażu lub cewnikowania dożylnego) lub chemioterapii/terapii interwencyjnej/radioterapii/ablacji < 4 tygodnie przed pierwszą dawką
15. Pacjenci, którzy brali udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym leku lub wyrobu medycznego w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
16. Pacjenci, u których istniejące istotne nieprawidłowości kliniczne lub nieprawidłowości laboratoryjne mogą mieć wpływ na ocenę badanego leku według oceny badacza. Stan psychiczny, psychologiczny, rodzinny lub lokalizacja geograficzna, które w ocenie Badacza mogą zakłócać planowaną inscenizację, leczenie i obserwację oraz wpływać na przestrzeganie zaleceń przez pacjenta lub narażać pacjenta na wysokie ryzyko leczenia.
17. Inne warunki, które według oceny badacza mogłyby sprawić, że udział pacjenta byłby nieodpowiedni.