Studie injekce HB0045 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
2. Subjekt rozumí a je ochoten podepsat ICF a je ochoten a schopen dodržovat všechny studijní postupy.
3. Fáze I: Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými lokálně pokročilými, recidivujícími nebo metastatickými solidními nádory (nebo klinicky diagnostikovaným hepatocelulárním karcinomem), které selhaly (progredovaly nebo netolerovaly) všechny standardní terapie, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos; [Tyto solidní nádory zahrnují mimo jiné: slinivku, kolorektální nádory, nádory vaječníků, prsu, plic, hlavy a krku, prostaty, ledvin a sarkom atd.]

4. Fáze II: Pacienti, kteří podstoupili alespoň jednu systémovou terapii a progredovali a podle úsudku zkoušejícího by mohli mít prospěch ze studovaného léku, a mají následující histologické typy (Typy nádorů a počet léčebných linií lze upravit na základě výsledky fáze I a/nebo diskuse SRC):

   a) Skupina rakoviny pankreatu: i. Histologicky nebo cytologicky potvrzený duktální adenokarcinom pankreatu. ii. Neresekovatelné, lokálně pokročilé recidivující nebo metastatické. b) kohorta CRC: i. Histologicky nebo cytologicky potvrzený kolorektální karcinom. ii. Molekulární typizace: non-dMMR/non-MSI-H kolorektální karcinom. c) Skupina rakoviny vaječníků: i. Histologicky nebo cytologicky potvrzený neresekabilní metastatický karcinom vaječníků, vejcovodů nebo peritonea ii. Epiteliální typ včetně vysoce kvalitního serózního buněčného karcinomu, endometrioidního karcinomu nebo karcinomu ze světlých buněk.

   iii. Žádná anamnéza ileu (včetně známek nebo příznaků ileu) během 3 měsíců před screeningem.

   iv. Pacienti, kteří neprodělali enterostomii během 3 měsíců před screeningem.

   v. Selhaly (postoupily nebo netolerují) všechny standardní terapie, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos; včetně, aniž by byl výčet omezující, léčby chemoterapií na bázi platiny v případě onemocnění citlivého na platinu a léčby chemoterapií + bevacizumabem, pokud jsou rezistentní na platinu a nebyli jste dříve léčeni bevacizumabem.

   d) Další kohorta (skupiny) pokročilého zhoubného nádoru: Typ specifický pro nádor, který prokázal částečnou odpověď na HB0045 ve fázi eskalace dávky.

5. Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST v. 1.1 definovaná jako neuzlinové léze, které mají alespoň jeden rozměr s minimální velikostí 10 mm v nejdelším průměru na CT nebo MRI nebo ≥15 mm v krátké ose u uzlových lézí. Rentgenologické hodnocení onemocnění na začátku může být provedeno až 21 dní před první dávkou.

   Poznámka: Nádorové léze umístěné v dříve ozařované oblasti nebo v oblasti vystavené jiné lokoregionální terapii se nepovažují za měřitelné, pokud nebyla prokázána progrese léze.

6. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Očekávaná délka života ≥12 týdnů.
8. Pacienti s aktivním virem hepatitidy B (HBV) bez aktivního onemocnění (titr HBV DNA <1000 cps/ml nebo 200 IU/ml) nebo kteří jsou vyléčeni z viru hepatitidy C (HCV) s negativním HCV RNA testem mohou být zapsáni na na uvážení vyšetřovatele.
9. Pacienti se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) a počtem shluků diferenciace 4 (CD4), který je dokumentován jako ≥350 buněk/mm3 během 12 měsíců před screeningem studie, a pokud jsou pacienti infikovaní HIV s nižším počtem CD4+ (< 350 buněk/ mm3), by měly být způsobilé pouze v případě, že mají potenciálně vyléčitelnou malignitu nebo pro intervence v pozdější fázi vývoje, které prokázaly předchozí aktivitu s danou rakovinou.

10. Přiměřená funkce orgánů během 14 dnů po první dávce, jak je definováno podle následujících kritérií:

    1. Hematologie I. absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l ii. krevní destičky (PLT) ≥ 100×109/l iii. hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/l Poznámka: Výše ​​uvedené položky vyžadují, aby pacienti během dvou týdnů před odběrem krve nedostali žádnou krevní složku nebo podpůrnou léčbu růstovými hormony.
    2. Renální funkce: Vypočtená clearance kreatininu (CrCL) > 30 ml/min (Cockroft-Gaultova rovnice)
    3. Funkce jater I. AST a ALT ≤ 2,5 x ULN; AST nebo ALT ≤ 5×ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy ii. Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN; ≤3 X ULN u pacientů s Gilbertovou chorobou
    4. koagulační funkce i. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5×ULN (pokud pacient nemá stabilní dávku perorálního antikoagulancia) ii. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT)≤ 1,5×ULN

11. Ženy ve fertilním věku musí potvrdit negativní těhotenský test v séru do 3 dnů před zahájením studijní léčby a začít používat účinnou antikoncepci přímo po negativním těhotenském testu; Fertilní pacienti a jejich partneři musí souhlasit s používáním přijatelné antikoncepce po dobu užívání studovaného léku a po dobu 120 dnů po posledním podání studijní léčby.

    Přijatelná antikoncepce Jedna metoda i. Nitroděložní tělísko (IUD) ii. Vasektomie mužského partnera ženského subjektu iii. Antikoncepční tyčinka implantovaná do kůže Kombinovaná metoda (vyžaduje použití dvou z následujících) i. Diafragma se spermicidem (nelze použít ve spojení s cervikální čepičkou/spermicidem) ii. Cervikální čepice se spermicidem (pouze nulipary) iii. Antikoncepční houba (pouze nullipary) iv. Mužský nebo ženský kondom (nelze použít společně) v. Hormonální antikoncepce: perorální antikoncepční pilulka (estrogenová/progestinová pilulka nebo pouze progestinová pilulka), antikoncepční kožní náplast, vaginální antikoncepční kroužek nebo subkutánní antikoncepční injekce.

12. Zotavení na stupeň 0-1 z nežádoucích příhod (AE) souvisejících s předchozí protinádorovou terapií kromě alopecie, senzorické neuropatie < 2. stupně a endokrinopatií kontrolovaných hormonální substituční terapií.

Kritéria vyloučení:

1. Souběžná malignita < 5 let před vstupem jiná než adekvátně léčený cervikální karcinom in situ, lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže, bazaliom, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ prsu nebo < T1 uroteliální karcinom. Vhodné jsou pacienti s rakovinou prostaty, která je pod aktivním dohledem.
2. Mít klinicky aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Pacienti s dříve léčenými mozkovými nebo meningeálními metastázami se mohou zúčastnit a být způsobilí pro léčbu za předpokladu, že jsou stabilní a asymptomatičtí. Vhodné jsou pacienti s asymptomatickou mozkovou nebo meningeální metastázou nebo pacienti, kteří jsou po léčbě symptomaticky stabilní a užívají ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
3. Cerebrovaskulární příhoda (CVA), tranzitorní ischemická ataka (TIA), infarkt myokardu (MI), nestabilní angina pectoris nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) se vyskytly během 6 měsíců před přijetím do studie; QT-interval korigovaný podle Fridericiina vzorce (QTcB) > 480 milisekund (ms) získaný ze tří po sobě jdoucích EKG; nekontrolovaná arytmie < 3 měsíce od vstupu do studie (posouzeno zkoušejícím). Pacienti s arytmií s kontrolovanou frekvencí mohou být způsobilí pro zařazení do studie podle uvážení zkoušejícího.
4. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění vyžadující systémovou léčbu < 2 roky před screeningem s výjimkou hypotyreózy, vitiliga, Graveovy choroby, Hashimotovy choroby nebo diabetu I. typu. Vhodné jsou pacienti s dětským astmatem nebo atopií, kteří nebyli aktivní 2 roky před screeningem studie.
5. Pacienti, kteří dříve podstoupili transplantaci alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů.
6. Závažné alergické reakce v anamnéze, alergické reakce 3. až 4. stupně na léčbu jinou monoklonální protilátkou nebo známou alergií na proteinová léčiva nebo rekombinantní proteiny nebo pomocné látky v lékové formě HB0045.
7. Anamnéza imunitně podmíněných nežádoucích příhod (irAE) 3.–4. stupně nebo irAE vyžadujících přerušení předchozí léčby (s výjimkou endokrinopatie 3. stupně, která je léčena hormonální substituční terapií).
8. Použití systémových kortikosteroidů v dávce ekvivalentní ≥10 mg/den prednisonu nebo jiných imunosupresivních látek < 2 týdny před screeningem; použití topických, intraokulárních, intraartikulárních, intranazálních nebo inhalačních kortikosteroidů a systémových steroidů k ​​prevenci (např. alergie na kontrastní látky) nebo léčbě neautoimunitních stavů (např. opožděná hypersenzitivita způsobená expozicí alergenům) nebo krátkodobě (< 5 dnů) bude povoleno.
9. Dostal(a) jste antibiotika trvající déle než 1 týden během 28 dnů před první dávkou.
10. Obdrželi nebo dostanou živou vakcínu během 4 týdnů před první dávkou.

11. Jakákoli z následujících infekcí

    1. Pozitivní COVID-19 qRT-PCR nebo rychlý screeningový test během screeningu; mohou být způsobilé po karanténě (14 dní), pokud bude test na COVID-19 negativní.
    2. Pacienti s aktivní tuberkulózou (TBC), kteří dostávají léčbu proti TBC nebo kteří podstoupili léčbu proti TBC během 1 roku před screeningem.
12. Předchozí léčba látkami cílenými na CD73 nebo A2AR.
13. Protinádorová léčba < 5 poločasů nebo 4 týdny (podle toho, co je kratší) před vstupem do studie; paliativní radioterapie na jednu oblast < 2 týdny před screeningem studie je povolena. Měřitelné léze nelze předem ozařovat, pokud neprokázaly růst po radioterapii (RT).
14. Velký chirurgický zákrok (kromě diagnostické biopsie nebo punkce a drenáže nebo intravenózní katetrizace) nebo chemoterapie/intervenční terapie/radiační terapie/ablační terapie < 4 týdny před první dávkou
15. Pacienti, kteří se zúčastnili jakékoli klinické studie léku nebo zdravotnického prostředku během 4 týdnů před první dávkou.
16. Pacienti, jejichž stávající významné klinické abnormality nebo laboratorní abnormality mohou ovlivnit hodnocení studovaného léku podle úsudku zkoušejícího. Psychiatrický, psychologický, rodinný stav nebo geografická poloha, která podle úsudku zkoušejícího může narušit plánované stanovení stadia, léčbu a sledování a ovlivnit pacientovu compliance nebo vystavit pacienta vysokému riziku léčby.
17. Jiné podmínky, které by podle posouzení zkoušejícího činily pro pacienta nevhodnou účast.