Zelftoediening van subcutaan Elranatamab bij de patiënten thuis. (ERICA)

Achtergrond Bispecifieke antilichamen gericht tegen CD3 en BCMA hebben een verbazingwekkende werkzaamheid aangetoond met responspercentages van bijna 65% bij aan drievoudige klasse blootgestelde patiënten met multipel myeloom (MM). Dit zal niet noodzakelijkerwijs het eerste product zijn dat op de markt wordt gebracht, maar kan een product zijn waarvan is bewezen dat het toepasbaar is voor veilige en gemakkelijke zelftoediening bij de patiënt thuis, waardoor de kwaliteit van leven (KvL) van de patiënt en zijn verzorgers wordt verbeterd. het verminderen van de druk op het gezondheidszorgsysteem. Hoewel optimale doseringsschema's nog steeds worden onderzocht, worden de meeste CD3xBCMA's wekelijks gegeven tot progressie, met de mogelijkheid om terug te schalen naar tweemaal maandelijks, als een goede remissie wordt verkregen. Patiënten moeten daardoor meerdere keren op de polikliniek komen, wat betekent dat ze een aanzienlijke hoeveelheid tijd aan transport besteden en dat ze voortdurend worden blootgesteld aan mogelijke infecties. Bovendien zou de polikliniek in de toekomst mogelijk met veel bispecifieke behandelingen te maken krijgen, vanwege de hoge efficiëntie ervan, waardoor de logistiek van het ziekenhuis onder druk komt te staan.

Eerdere studies hebben aangetoond dat patiënten die hun behandeling zelf uitvoeren een betere kwaliteit van leven ervaren, een hoger niveau van welzijn en een hoger niveau van dagelijkse activiteit. Bovendien worden sociaal-economische besparingen tot 20-50% gezien bij zelftoediening vergeleken met poliklinische behandeling.

Elranatamab is een bispecifieke CD3xBCMA met enkele unieke eigenschappen; het wordt subcutaan toegediend als een vaste dosis en er is na de derde injectie een opmerkelijk laag risico op CRS gebleken. Dit maakt het een perfecte kandidaat om te onderzoeken in een opstelling, waarbij patiënten thuis worden getraind in zelftoediening.

Verwerven van brongegevens en geplande bezoeken In het onderzoek zal Elranatamab als monotherapie worden toegediend gedurende zes cycli van 28 dagen (Tabel 1). Patiënten zullen subcutaan Elranatamab 76 mg QW krijgen met een 2-staps-priming-doseringsschema, toegediend tijdens de eerste week (12 mg D1 en 32 mg D4). Om veiligheidsredenen worden de ophoogdoses toegediend met een ziekenhuisopname van respectievelijk minimaal 48 uur (C1D1) en 24 uur (C1D4). Tijdens de ziekenhuisopname worden de vitale functies minimaal 6 keer per overnachting gemeten. Als de behandeling wordt verdragen, zullen C1D8, C1D15 en C1D22 worden toegediend in de polikliniek en zullen de patiënten worden getraind in zelftoediening. In cyclus 2 tot en met cyclus 6 voeren patiënten de behandeling zelf uit op de polikliniek D1 en thuis D8, D15 en D22. Als patiënten tijdens het onderzoek echter CRS ervaren, moeten de twee opeenvolgende doses in de polikliniek worden toegediend zonder tekenen van CRS, voordat de thuisbehandeling kan worden hervat. Als patiënten ICANS ervaren, worden ze uit de studie gehaald.

Voorafgaand aan elke nieuwe behandelingscyclus zullen laboratoriumbeoordelingen worden uitgevoerd in het plaatselijke ziekenhuis of bij de huisarts van de patiënt, volgens algemene normen. Een hematoloog van het Odense Universitair Ziekenhuis, die de patiënt ook zal beoordelen, moet de laboratoriumbeoordelingen vóór D1 van alle cycli accepteren.

Verder zullen de volgende gegevens worden verzameld om aan de secundaire eindpunten te voldoen:

Bij inclusie gegevens over leeftijd, geslacht, burgerlijke staat, PS, R-ISS, ISS, vitale functies, myeloomtype, nier- en leverfunctie, gelijktijdige medicatie (CM), gewicht, aantal eerdere behandelingslijnen en respons op eerdere lijnen van de behandeling wordt geregistreerd in een elektronisch casusrapportformulier (eCRF). Verder zullen patiënten fysiek worden onderzocht en cognitief getest, waaronder een schrijftest en een test van hun vermogen om bekende afbeeldingen te herkennen. Ten slotte moeten patiënten de EORTC QLQ-C30 en de FACT Cognitieve vragenlijsten elektronisch invullen.

Tijdens de geplande ziekenhuisopname in cyclus 1 zullen patiënten continu worden onderzocht en zullen gegevens over PS, vitale functies, resultaten van bloedmonsters, CM, AE's en resultaten van CRS- en ICANS-screening worden verzameld. Soortgelijke gegevens zullen worden verzameld op C1D8, C1D15 en C1D22.

Vanaf cyclus 2 worden gegevens over de locatie van afname verzameld. Concreet zullen omgeleide toedieningen en weggegooide doses worden geregistreerd. Wanneer patiënten verschijnen op de polikliniek op D1, worden ze lichamelijk onderzocht en worden gegevens over PS, vitale functies, resultaten van bloedmonsters, CM, AE's, gewicht en resultaat van CRS en ICANS-screening verzameld. Verder moeten patiënten de EORTC QLQ-C30 elektronisch invullen. Als zij de vragenlijst tijdens het bezoek aan de polikliniek niet invullen, kan deze de daaropvolgende dagen, maar uiterlijk twee dagen na de behandeling, vanuit huis worden ingevuld (D3).

Voorafgaand aan elke thuisafname (D8, D15 en D22) ontvangen patiënten een elektronische vragenlijst over hun fysieke en cognitieve toestand. Ze moeten antwoorden als ze koorts hebben gehad (ze krijgen instructies over het meten van hun temperatuur vóór elke injectie), duizeligheid of een andere ziekte, of als ze sinds hun laatste toediening antibiotica hebben gekregen. Om elke graad van ICANS uit te sluiten, zullen ze bovendien cognitief worden getest. De vragenlijst moet binnen twee dagen vóór de afname worden ingevuld. Op de dag van de behandeling zal een gespecialiseerde verpleegkundige van de polikliniek de reacties beoordelen en de patiënt 's ochtends bellen om er zeker van te zijn dat er geen onverwachte problemen of koorts zijn die onverenigbaar zijn met de behandeling.

Op D1 (polikliniek) en D8 (thuis) in cyclus 2-6 moeten patiënten, zorgverleners, verpleegkundigen en artsen op de polikliniek hun tijdsbesteding aan de administratie registreren. Voor patiënten en zorgverleners omvat dit ook de wachttijd en de tijd besteed aan transport. Verder moeten ze hun vervoerswijze registreren en of ze vanwege de geplande administratie vrijaf moeten nemen van hun werk. Voor verpleegkundigen en artsen omvat dit zowel de administratieve lasten als de tijd die aan de patiënt wordt besteed.

Gedurende het hele onderzoek moeten patiënten zich registreren als ze ongepland contact hebben gehad met het gezondheidszorgsysteem (bijvoorbeeld met de afdeling Hematologie of hun huisarts). Hiervoor wordt wekelijks automatisch contact met hen opgenomen. Als zij ongeplande contacten registreren, neemt een onderzoeksverpleegkundige contact met hen op voor opheldering en registreert de oorzaak van het contact.

Bij EOT moeten patiënten en zorgverleners een vragenlijst invullen over hun voorkeuren (behandeling thuis of op de polikliniek). Bovendien moeten patiënten de EORTC QLQ-C30 en FACT Cognitieve vragenlijsten invullen. Tenslotte worden patiënten en zorgverleners individueel geïnterviewd.

Bij EOS zal een focusgroepinterview plaatsvinden met betrokken zorgverleners op de polikliniek.

Veiligheidsoverwegingen en toediening van geneesmiddelen De meest voorkomende bijwerking die verband houdt met Elranatamab is CRS. De behandelingen in de eerste cyclus worden in het ziekenhuis toegediend; de twee voorbereidende doses met ziekenhuisopname en de andere in de polikliniek. Om de graad van CRS te verminderen, zullen patiënten bovendien premedicatie krijgen, waaronder corticosteroïden, antihistaminica en koortswerende middelen, zowel voor de startdoses als voor de eerste volledige dosis. Als er geen CRS wordt waargenomen, zullen bij de volgende behandelingen alleen antihistaminica en koortswerende middelen worden gebruikt. De behandeling zal niet vóór cyclus 2 worden vrijgegeven voor zelftoediening. Op dat moment wordt het risico op ernstige CRS als minimaal beschouwd. Om het risico op infecties te verminderen, zullen patiënten bovendien infectieprofylaxe krijgen in de vorm van Sulfametoxazol met Trimethoprim 80/400 mg per dag, Ciprofloxacine 500 mg tweemaal daags, evenals immunoglobulinesubstitutie als het polyklonale IgG onder de 5 g/l daalt.

Voordat elke nieuwe behandelingscyclus wordt gestart, zullen laboratoriumbeoordelingen worden uitgevoerd in het plaatselijke ziekenhuis of bij de huisarts van de patiënt, volgens algemene normen. Een hematoloog van het Odense Universitair Ziekenhuis, die de patiënt ook zal beoordelen, moet de laboratoriumbeoordelingen accepteren voordat de behandeling wordt vrijgegeven. Vóór elke thuisafname (D8, D15 en D22) moet de patiënt een elektronische vragenlijst over zijn fysieke en cognitieve toestand beantwoorden. Dit omvat vragen over de vraag of ze koorts, duizeligheid of een andere ziekte hebben gehad en of ze sinds de laatste toediening antibiotica hebben gekregen. Om elke vorm van CRS of infectie uit te sluiten, zullen patiënten bovendien worden geïnstrueerd om vóór elke injectie hun temperatuur te meten en het resultaat elektronisch te rapporteren. Ten slotte zullen ze, om elke graad van ICANS uit te sluiten, cognitief worden getest, waaronder een schrijftest en een test van hun vermogen om bekende afbeeldingen te herkennen.

Op de dag van toediening zal een gespecialiseerde verpleegkundige de reacties beoordelen en de patiënt 's ochtends bellen om er zeker van te zijn dat er geen onverwachte problemen of koorts zijn opgetreden. Als aan alle criteria is voldaan, neemt de verpleegkundige contact op met de Ziekenhuisapotheek die de behandeling gaat voorbereiden en direct per auto naar de patiënt stuurt.

CRS en ICANS Het beheer van CRS en ICANS zal worden afgehandeld volgens de lokale richtlijnen en volgens de ASTCT-richtlijnen.

Als de patiënt op enig moment CRS (ongeacht welke graad) ervaart, moeten de patiënten de twee opeenvolgende doses krijgen onder observatie in het ziekenhuis. Patiënten die ICANS ervaren (elke graad) zullen van het onderzoek worden uitgesloten.

Bijwerkingen Registratie en rapportage van bijwerkingen, SAE en SUSAR Alle in het protocol geregistreerde bijwerkingen, SAE's en klachten over de productkwaliteit, ernstig of niet-ernstig, gerelateerd of niet gerelateerd, verzameld volgens de nationale richtlijnen aan de bevoegde medische houder (©Pfizer) zullen worden verzameld geregistreerd in het eCRF. SAE's worden door PI beoordeeld als vermoedelijke bijwerkingen (SAR), vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen (SUSAR) of niet-gerelateerde SAE. SAR's en SUSAR's worden binnen 24 uur na bevestiging door de onderzoeker aan de houder van de medische vergunning gerapporteerd met behulp van het Investigator Sponsored Research of Clinical Research Collaboration Interventional Study Serious Adverse Event Form V. 5.0. Het formulier kan worden ingevuld door een studiecoördinator, maar moet worden ondertekend door PI (MD. PhD, Thomas Lund) zo snel mogelijk. De ondertekening mag de indiening van het formulier echter niet langer dan 24 uur vertragen.

Niet-gerelateerde SAE's en AE's zullen elke derde maand worden gerapporteerd aan Pfizer en jaarlijks aan het Deense Medische Agentschap.

Bijwerkingen Registratie en rapportage van bijwerkingen, SAE en SUSAR Alle in het protocol geregistreerde bijwerkingen, SAE's en klachten over de productkwaliteit, ernstig of niet-ernstig, gerelateerd of niet gerelateerd, verzameld volgens de nationale richtlijnen aan de bevoegde medische houder (©Pfizer) zullen worden verzameld geregistreerd in het eCRF. SAE's worden door PI beoordeeld als vermoedelijke bijwerkingen (SAR), vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen (SUSAR) of niet-gerelateerde SAE. SAR's en SUSAR's worden binnen 24 uur na bevestiging door de onderzoeker aan de houder van de medische vergunning gerapporteerd met behulp van het Investigator Sponsored Research of Clinical Research Collaboration Interventional Study Serious Adverse Event Form V. 5.0. Het formulier kan worden ingevuld door een studiecoördinator, maar moet worden ondertekend door PI (MD. PhD, Thomas Lund) zo snel mogelijk. De ondertekening mag de indiening van het formulier echter niet langer dan 24 uur vertragen. Het SAE-formulier moet naar het volgende met een wachtwoord beveiligde e-mailadres worden gestuurd: DNK.AEReporting@pfizer.com Niet-gerelateerde SAE's en AE's worden elke drie maanden gerapporteerd aan Pfizer en jaarlijks aan het Deense Medische Agentschap.

De NCI CTCAE v 4.0 wordt gebruikt voor het beoordelen van de ernst van bijwerkingen. Elke dosisaanpassing of uitstel van de behandeling, evenals de reden, worden gedocumenteerd in de eCRF. Bijwerkingen en SAE's zullen worden geregistreerd vanaf de eerste dosis van de behandeling tot 28 kalenderdagen na de laatste dosis Elranatamab in het onderzoek. Bovendien zal elke bijwerking/SAE die na de periode van 28 dagen optreedt, ook worden geregistreerd als PI een causaal verband vermoedt tussen Elranatamab en de bijwerking/SAE. Tekenen of symptomen die rechtstreeks verband houden met MM of geplande ziekenhuisopname voor eerder bekende ziekten worden niet geregistreerd.