Effect van Rifaximin op de darmflora na stamceltransplantatie bij patiënten met acute leukemie

Het darmmicrobioom speelt een belangrijke rol bij het moduleren van de immuunreconstructie na allogene stamceltransplantatie (ASCT). Microbiële diversiteit in de lage darm is consequent in verband gebracht met slechte uitkomsten van transplantatie, waaronder een verhoogde incidentie van acute graft-versus-host-ziekte (aGVHD), bacteriële sepsis na transplantatie en non-recidiefsterfte (NRM). Het exacte mechanisme waarmee het darmmicrobioom zowel de lokale als de systemische immuniteit beïnvloedt, is echter niet volledig bekend en wordt vermoedelijk veroorzaakt door de impact van microbiële metabolieten op darmepitheelcellen en antigeenpresenterende cellen van de gastheer. Het begrijpen van deze mechanismen en het moduleren van het microbioom kan cruciaal zijn voor het verbeteren van de transplantatieresultaten. Rifaximin is een lokaal werkend antibioticum dat is goedgekeurd voor het manipuleren van het darmmicrobioom bij leverfalen. Het is uniek vanwege zijn vermogen om pathogene bacteriën te verwijderen, terwijl de anaërobe commensalen behouden blijven. Het kan mogelijk het darmmicrobioom wijzigen om de alfadiversiteit te vergroten en dit kan aGVHD, infectieuze complicaties en sterfte na transplantatie helpen verminderen. Een hoge incidentie van multiresistente sepsis en frequent gebruik van breedspectrumantibiotica in India zouden resulteren in hogere aantallen dysbiotische darmmanipulatie van het microbioom om de transplantatieresultaten relevanter te maken in ons land. We stellen een gerandomiseerde gecontroleerde studie voor om de voordelen te begrijpen van het moduleren van het darmmicrobioom bij patiënten met ASCT, terwijl we het lokale en mondiale immuunrepertoire onderzoeken met behulp van single cell sequencing en meerkleurige flowcytometrie.

Studieopzet: Single-center, open-label, fase II-studie, gerandomiseerde gecontroleerde studie.

Primaire doelstelling: Het bepalen van de impact van rifaximin op de microbiële alfadiversiteit in de darmen en deze vergelijken met controles.

Secundaire doelstellingen:

Om de impact van rifaximin op de 1-jarige non-recidiefsterfte na transplantatie, de incidentie van graad III/IV aGVHD, de incidentie van MDR-sepsis, patronen van reconstitutie van immuuncellen en het cytokineprofiel na de transplantatie te bepalen.

Verkennende doelstelling: Het gebruik van single-cell transcriptomics (SCT) om immuuncelprofielen te identificeren in darmbiopten na ASCT om inzicht te krijgen in de impact van het microbioom op de lokale darmimmuniteit.

Onderzoekspopulatie: Volwassen patiënten die ASCT ondergaan in het Tata Memorial Centre.

Onderzoeksmethodologie in het kort: Patiënten zouden worden gerandomiseerd om ofwel tweemaal daags een oraal tablet rifaximin 200 mg te krijgen samen met de standaard behandeling na de transplantatie, ofwel om alleen de standaardbehandeling te krijgen. Ontlastingsmonsters en bloedmonsters zullen op verschillende tijdstippen worden verzameld voor respectievelijk microbioomanalyse en immuuncelprofilering. We zijn van plan om op 16s rRNA gebaseerde next-generation sequencing van alle variabele regio's uit te voeren met behulp van een gefaseerde primerbenadering met behulp van ontlasting-DNA als sjabloon. De diversiteit van het darmmicrobioom zal worden berekend met behulp van de inverse Simpson-index. Het immuuncelprofiel zou worden geanalyseerd met behulp van 16-kleuren flowcytometrie. In geselecteerde gevallen waarin patiënten een colonoscopische darmbiopsie ondergaan voor aGVHD, zullen we ook monsters verkrijgen voor transcriptoomsequencing. Dit zal ons helpen begrijpen hoe immuuncellen interageren met het darmslijmvlies en het microbioom bij patiënten met aGVHD