Werkzaamheid en veiligheid van PD-1 plus chemotherapie bij slecht gedifferentieerd LA HNSCC: een multicohort, prospectieve fase II-studie

Inclusiecriteria:

• Patiënten met lokaal gevorderde (III-IVB) slecht gedifferentieerde hoofd-halstumoren (hypofarynxkanker, larynxkanker, orofarynxkanker, neusholte- en sinuskanker, met uitzondering van nasofarynxkanker) met een bevestigde diagnose door histologie en/of cytologie;
• Patiënten die vóór de behandeling een systemische behandeling of PD-1/L1-monotherapie kunnen krijgen;
• Vóór de behandeling moet worden beoordeeld dat patiënten in arm 2 reseceerbare tumoren hebben;
• De onderzoeker is van mening dat de patiënt veilig PD-1 kan krijgen in combinatie met een behandeling met op platina gebaseerd en albuminegebonden paclitaxel;
• Leeftijd ≥ 18 jaar;
• ECOG 0-1;
• Meetbare ziekte gedefinieerd door RECIST v1.1;
• Adequate beenmergreserve en orgaanfunctie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000/μl, bloedplaatjes ≥ 75.000/μl, hemoglobine ≥ 8 g/dl, geen transfusie of erytropoëtine (EPO)-afhankelijkheid (binnen 7 dagen na beoordeling);
• Nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5x bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min, creatinineniveau > 1,5x institutionele ULN. (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl). De creatinineklaring moet worden berekend volgens institutionele normen;
• Leverfunctie: Voor proefpersonen met totale bilirubinespiegels >1,5 ULN, totaal bilirubine in serum ≤1,5X ULN of direct bilirubine ≤ULN; Voor patiënten met levermetastasen, aspartaataminotransferase (AST/SGOT) en alanineaminotransferase (ALT/SGPT) ≤2,5x ULN of ≤5x ULN; Albumine > 2,5 mg/dl;
• Stollingsfunctie: International normalised ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5X ULN; als proefpersonen antistollingstherapie nodig hebben, moet de PT of PTT binnen het toegestane bereik van antistollingsmiddelgebruik liggen;
• Vrouwen moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na het einde van het onderzoek (zoals spiraaltjes (spiraaltjes), anticonceptiepillen of condooms); Binnen 7 dagen vóór deelname aan het onderzoek moet de zwangerschapstest in serum of urine negatief zijn en mogen de patiënten geen borstvoeding geven; Mannen moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na het einde van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder PD-1/L1 gecombineerde chemotherapiemedicijnen hebben gekregen;
• Patiënten met een voorgeschiedenis van andere kwaadaardige tumoren (waaronder onbekende primaire tumoren) in de afgelopen 5 jaar. Opmerking: Exclusief stadium 1 of 2 basaal/plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ carcinoom dat mogelijk curatief wordt behandeld;
• Patiënten die postoperatieve radiotherapie niet verdragen;
• Patiënten waarvan bekend is dat ze allergisch zijn voor het onderzoeksgeneesmiddel of de actieve ingrediënten of hulpstoffen;
• Patiënten met onstabiele systemische ziekten, waaronder maar niet beperkt tot: ernstige infectie, ongecontroleerde diabetes, onstabiele angina, cerebrovasculair accident of TIA, myocardinfarct, congestief hartfalen, ernstig - Patiënten met onderliggende immuundeficiënties, chronische infecties, waaronder HIV, hepatitis, tuberculose (tbc) of auto-immuunziekten;
• Patiënten met potentiële hematologische problemen, waaronder bloedingsdiathese, bekende eerdere gastro-intestinale bloedingen waarvoor interventie in de afgelopen 6 maanden nodig is, actieve longembolie of diepe veneuze trombose (DVT) die instabiel is op het antistollingsregime;
• Geschiedenis of bewijs van actieve niet-infectieuze pneumonie;
• Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis of leptomeningeale ziekte. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen zolang ze stabiel zijn (geen bewijs van progressie van de beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen nieuwe of groter wordende hersenmetastasen, en geen gebruik van steroïden gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling. Deze uitzondering omvat niet carcinomateuze meningitis, die zal worden uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit;
• Binnen 7 dagen vóór de eerste dag van de eerste cyclus, tegelijkertijd behandeld worden (of ontvangen) met geneesmiddelen die het geneesmiddelmetabolisme kunnen beïnvloeden;
• Zwanger of borstvoeding gevend, of verwachtend zwanger te worden of te bevallen tijdens de verwachte proefperiode;
• Elke ongecontroleerde gelijktijdige ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina, aritmie;
• Screening-ECG> 475 msverlengd gecorrigeerd QT-interval (QTc);
• Ejectiefractie <40% volgens 2D echocardiogram (ECHO) tijdens screening;
• Elke ernstige medische of psychische aandoening/symptomen, inclusief stoornissen in het gebruik van middelen, kunnen naar het oordeel van de onderzoeker de naleving van de onderzoeksvereisten/behandelingen verstoren of beperken;
• Als u een actieve auto-immuunziekte heeft die in de afgelopen twee jaar een systemische behandeling vereist (zelfs met ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Alternatieve therapieën (bijv. schildklierhormoon, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) worden niet als een vorm van systemische behandeling beschouwd.