Wirksamkeit und Sicherheit der PD-1-Plus-Chemotherapie bei schlecht differenziertem HNSCC in LA: eine prospektive Phase-II-Studie mit mehreren Kohorten

Einschlusskriterien:

• Patienten mit lokal fortgeschrittenen (III-IVB) schlecht differenzierten Kopf-Hals-Tumoren (Hypopharynxkrebs, Kehlkopfkrebs, Oropharynxkrebs, Nasenhöhlen- und Nebenhöhlenkrebs, ausgenommen Nasopharynxkrebs) mit einer bestätigten Diagnose durch Histologie und/oder Zytologie;
• Patienten, die vor der Behandlung eine systemische Behandlung oder eine PD-1/L1-Monotherapie erhalten können;
• Bei Patienten in Arm2 muss vor der Behandlung festgestellt werden, dass sie resektable Tumoren haben;
• Der Prüfer geht davon aus, dass der Patient PD-1 in Kombination mit einer platinbasierten und albumingebundenen Paclitaxel-Behandlung sicher erhalten kann;
• Alter ≥ 18 Jahre;
• ECOG 0-1;
• Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1;
• Ausreichende Knochenmarkreserve und Organfunktion: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/μl, Blutplättchen ≥ 75.000/μl, Hämoglobin ≥ 8 g/dl, keine Transfusion oder Erythropoietin (EPO)-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung);
• Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, Kreatininspiegel > 1,5-faches institutionelles ULN. (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden). Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellen Standards berechnet werden;
• Leberfunktion: Für Probanden mit einem Gesamtbilirubinspiegel > 1,5 ULN, einem Gesamtbilirubinspiegel im Serum ≤ dem 1,5-fachen ULN oder einem direkten Bilirubinspiegel ≤ ULN; Bei Patienten mit Lebermetastasen Aspartataminotransferase (AST/SGOT) und Alaninaminotransferase (ALT/SGPT) ≤2,5X ULN oder ≤5X ULN; Albumin > 2,5 mg/dl;
• Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5X ULN. Wenn Probanden eine Antikoagulanzientherapie benötigen, sollte PT oder PTT innerhalb des zulässigen Bereichs der Verwendung von Antikoagulanzien liegen;
• Frauen sollten zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach Studienende Verhütungsmittel anzuwenden (z. B. Intrauterinpessare (IUPs), Antibabypillen oder Kondome); Innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss sollte der Schwangerschaftstest im Serum oder Urin negativ sein und die Patientinnen dürfen nicht stillen; Männer sollten der Anwendung von Verhütungsmitteln während der Studie und für 6 Monate nach Ende der Studie zustimmen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor kombinierte PD-1/L1-Chemotherapeutika erhalten haben;
• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Tumoren (einschließlich unbekannter Primärtumoren) innerhalb der letzten 5 Jahre. Hinweis: Ausgenommen sind Basal-/Plattenepithelkarzinome der Haut im Stadium 1 oder 2 oder In-situ-Karzinome, die potenziell kurativ behandelt werden.
• Patienten, die eine postoperative Strahlentherapie nicht vertragen;
• Patienten, von denen bekannt ist, dass sie gegen das Studienmedikament oder seine Wirk- oder Hilfsstoffe allergisch sind;
• Patienten mit instabilen systemischen Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: schwere Infektion, unkontrollierter Diabetes, instabile Angina pectoris, zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke, Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz, schwere – Patienten mit zugrunde liegender Immunschwäche, chronischen Infektionen, einschließlich HIV, Hepatitis, Tuberkulose (TB) oder Autoimmunerkrankungen;
• Patienten mit potenziellen hämatologischen Problemen, einschließlich Blutungsdiathese, bekannten früheren gastrointestinalen Blutungen, die innerhalb der letzten 6 Monate einen Eingriff erforderten, aktiver Lungenembolie oder tiefer Venenthrombose (TVT), die unter der Antikoagulationstherapie instabil sind;
• Anamnese oder Anzeichen einer aktiven nichtinfektiösen Lungenentzündung;
• Bekannte Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis oder leptomeningeale Erkrankung. Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, solange sie stabil sind (mindestens vier Wochen vor der ersten Studienbehandlung kein Hinweis auf ein Fortschreiten der Bildgebung und etwaige neurologische Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), keine neuen oder sich vergrößernden Hirnmetastasen vorliegen und keine Verwendung von Steroiden für mindestens 7 Tage vor der Probebehandlung. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird;
• Innerhalb von 7 Tagen vor dem ersten Tag des ersten Zyklus bei gleichzeitiger (oder erhaltender) Behandlung mit Arzneimitteln, die den Arzneimittelstoffwechsel beeinflussen können;
• Sie sind schwanger oder stillen oder erwarten, während der voraussichtlichen Probezeit schwanger zu werden oder ein Kind zur Welt zu bringen;
• Jede unkontrollierte Begleiterkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Arrhythmie;
• Screening-EKG > 475 ms, verlängertes korrigiertes QT-Intervall (QTc);
• Ejektionsfraktion <40 % laut 2D-Echokardiogramm (ECHO) während des Screenings;
• Jegliche schwere medizinische oder psychische Erkrankung/Symptome, einschließlich Substanzstörungen, kann nach Einschätzung des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen/-behandlungen beeinträchtigen oder einschränken;
• In den letzten 2 Jahren hatten Sie aktive Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Behandlung erforderten (auch mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Alternative Therapien (z. B. Schilddrüsenhormon, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gelten nicht als Form der systemischen Behandlung.