Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Amfotericine B voor niet-HIV-patiënten met cryptokokkenmeningitis (ABNCM)

11 december 2023 bijgewerkt door: Li-Ping Zhu, Huashan Hospital

Een prospectief, gerandomiseerd onderzoek in meerdere centra met amfotericine B als initiële antischimmeltherapie voor niet-HIV-patiënten met cryptokokkenmeningitis

Cryptococcus neoformans en C. gatti zijn belangrijke oorzaken van infecties van het centrale zenuwstelsel (CZS) met aanzienlijke sterfte, en blijven wereldwijd een groot probleem voor de volksgezondheid. Cryptokokkenmeningitis (CM), algemeen gezien als een opportunistische infectie bij volwassenen met HIV/AIDS, is verantwoordelijk voor 15% van de HIV-gerelateerde sterfte wereldwijd [1]. Bovendien is er de afgelopen jaren een groeiend aantal niet-HIV CM-patiënten waargenomen, waarbij het sterftecijfer in sommige gebieden de 30% naderde [2,3]. Het komt voor bij zowel mensen met natuurlijke of iatrogene immunosuppressie als bij ogenschijnlijk immunocompetente individuen. Ongeveer 65-70% van de niet-HIV CM-patiënten had geen predisponerende factoren, vooral in Oost-Azië [4,5]. Met het toenemende aantal hematopoëtische stamceltransplantaties, ontvangers van solide orgaantransplantaties en de toediening van immunosuppressiva en corticosteroïden zal deze ziekte een nog grotere betekenis voor de volksgezondheid krijgen.

De huidige richtlijn van de Infectious Disease Society of America (IDSA) suggereert het gebruik van een antifungale combinatietherapie: normale dosis amfotericine (0,7-1 mg/kg/dag) gecombineerd met flucytosine gedurende minimaal 4 weken, gevolgd door fluconazol (600-800 mg/dag). ) gedurende minimaal 10 weken in totaal voor HIV-patiënten [6]. Voor niet-hiv-patiënten en immunocompetente patiënten blijft de behandeling echter controversieel. De IDSA-richtlijn adviseerde dat de behandeling van niet-HIV-patiënten zou kunnen verwijzen naar de behandeling van HIV-patiënten. Dat wil zeggen dat amfotericine B gecombineerd met flucytosine nog steeds wordt toegediend tijdens de inductieperiode. Omdat amfotericine B echter een niet-specifiek effect heeft op ergosterol, heeft het sterke bijwerkingen (hepatorenale toxiciteit, elektrolytenstoornis, bloedarmoede, ventriculaire fibrillatie, enz.). Daarom is de dosis amfotericine B mogelijk niet geschikt voor Aziatische patiënten vanwege het verschillende metabolisme en de farmacokinetiek van het geneesmiddel. In de prospectieve onderzoeken van Bennett[7] en Dismuke[8] werd met een lage dosis amfotericine B (0,3 mg/kg/dag) in combinatie met flucytosine een respons bereikt van respectievelijk 66% en 85% na 6 weken. Een soortgelijke conclusie werd ook getrokken uit een groot multicenter retrospectief onderzoek dat een lage dosis amfotericine B (<0,7 mg/kg/d) gecombineerd met flucytosine gedurende minimaal 2 weken, gevolgd door fluconazol, een responspercentage van 84% zou kunnen bereiken, wat aangeeft dat de werkzaamheid van een lage dosis amfotericine B (< 0,7 mg/kg/d) kan equivalent zijn aan de normale dosis bij niet-HIV-patiënten. Daarom zijn we van plan een prospectief, multicenter, open-label gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek uit te voeren om de werkzaamheid en veiligheid van normale dosis amfotericine B (0,7 mg/kg/d) en lage dosis amfotericine B (0,5 mg/kg/d) te vergelijken bij de initiële antischimmelbehandeling voor niet-HIV-patiënten met cryptokokkenmeningitis.

Studie Overzicht

Toestand

Aanmelden op uitnodiging

Conditie

Interventie / Behandeling

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

250

Fase

  • Fase 4

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • China
      • Nanning, China, 530000
        • The Fourth People's Hospital of Nanning
    • Shanghai
      • Shanghai, Shanghai, China, 200040
        • Huashan Hospital

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Leeftijd ruim 18 jaar
  2. HIV-antilichaam negatief
  3. Cryptokokkenmeningitis gedefinieerd als een syndroom dat consistent is met CM en een of meer van: 1) positieve CSF Oost-Indische inkt (ontluikende ingekapselde gisten), 2) C.neoformans gekweekt uit CSF of bloed, 3) positief cryptokokkenantigeen Lateral Flow Antigen Test (LFA) in CSF, 4) positief hersenweefsel dat Cryptococcus vertegenwoordigt
  4. Geen ernstige immuungecompromitteerde aandoeningen hebben
  5. Geïnformeerde toestemming voor deelname gegeven door de patiënt of aanvaardbare vertegenwoordiger

Uitsluitingscriteria:

  1. Eerder cryptokokkenziekte
  2. Wordt momenteel behandeld voor cryptokokkenmeningitis en heeft in 96 uur ≥72 uur anti-cryptokokkenmeningitistherapie gekregen
  3. Creatinineklaring lager dan 80 ml/min
  4. Leverdisfunctie (gedefinieerd als ALT of AST > 2×ULN en bilirubine > 1,5×ULN, of ALT of AST > 3×ULN, of bilirubine > 2×ULN)
  5. Levercirrose of chronisch leverfalen
  6. Zwangerschap of borstvoeding
  7. Bekende allergie voor studiegeneesmiddelen
  8. Geen toestemming geven: de patiënt, of, als hij arbeidsongeschikt is, zijn verantwoordelijke familielid, weigert deel te nemen aan het onderzoek

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Actieve vergelijker: Normale dosis amfotericine B (0,7 mg/kg/d)
Studieregime 1: amfotericine B 0,7 mg/kg/dag i.v. plus flucytosine gedurende 4 weken
Geneesmiddel: Amfotericine B 0,7 mg/kg/dag i.v. gecombineerd met flucytosine vier keer per dag oraal gedurende de eerste 4 weken.
Verschillende amfotericine B-dosering
Experimenteel: Lage dosis amfotericine B (0,5 mg/kg/d)
Amfotericine B 0,5 mg/kg/dag i.v. plus flucytosine gedurende 4 weken
Geneesmiddel: Amfotericine B 0,5 mg/kg/dag i.v. gecombineerd met flucytosine vier keer per dag oraal gedurende de eerste 4 weken.
Verschillende amfotericine B-dosering

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Sterftecijfer 4 weken na randomisatie.
Tijdsspanne: 4 weken
Het primaire eindpunt was het sterftecijfer vier weken na randomisatie. Sterfte werd behandeld als een binaire variabele en het gegeneraliseerde lineaire model (GLM) werd gebruikt voor de non-inferioriteitstest. Puntschatting en eenzijdige 95% betrouwbaarheidsinterval (CI) schatting van het sterfteverschil tussen de twee groepen zullen worden uitgevoerd. Indien de bovengrenswaarde van 95% BI kleiner is dan 0,10 van de non-inferioriteitsmarge, wordt het onderzoeksresultaat geacht in lijn te zijn met de non-inferioriteitsmarge. Kaplan-meier werd gebruikt om de overlevingscurven van vier weken van de twee groepen te tekenen, en de log-rankmethode werd gebruikt om de overlevingscurven te testen. Het Cox proportionele gevaarregressiemodel werd gebruikt om het risico op overlijden (HR) en het 95% BI van de twee groepen te analyseren. Gevoeligheidsanalyse: in bovenstaande analyse werden de patiënten die de follow-up binnen 4 weken verloren, uitgesloten voor gevoeligheidsanalyse; De bovenstaande non-inferioriteitstest GLM-analyse en het cox-model bevatten verstorende variabelen (basislijn Log10-schimmelbelasting, w
4 weken

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
EFA-percentage 2 weken na randomisatie
Tijdsspanne: 2 weken
Alle geregistreerde longitudinale kwantitatieve metingen van het schimmelgetal tot dag 35 (waarbij enkele vertragingen in de metingen op dag 28 mogelijk zijn) zullen in de analyse worden opgenomen. EFA zal worden gemodelleerd op basis van een lineair mixed effects-model met longitudinale log10-CSF kwantitatieve cultuurschimmeltellingen als uitkomst, interactietermen tussen de behandelingsgroepen en de tijd sinds de registratie van de meting als vaste covariaten en willekeurige patiëntspecifieke intercepts en hellingen. De laagst meetbare kwantitatieve telling is 5 CFU/ml en waarden onder de detectielimiet (die overeenkomen met geregistreerde waarden van 0) worden behandeld als <4,5 CFU/ml, dat wil zeggen dat niet-detecteerbare metingen worden behandeld als linksgecensureerde longitudinale observaties in de analyse. Op basis van dit model zal EFA worden vergeleken tussen de 3 behandelingsarmen bij alle patiënten (intentie om te behandelen), in de per-protocol populatie, en subgroepen gedefinieerd door immuunstatus (immuungecompromitteerd; immuuncompetent) en schimmellast bij aanvang.
2 weken
urvival tot 2 weken, 10 weken en 6 maanden na randomisatie
Tijdsspanne: tot 6 maanden
De algehele overleving zal worden gevisualiseerd met behulp van Kaplan-Meier-curven en gemodelleerd met behulp van het Cox-regressiemodel voor proportionele risico's met stratificatie op basis van de immuunstatus. Bovendien zal de overleving worden gemodelleerd met een multivariabel Cox-regressiemodel dat naast de behandelingsgroep de volgende covariaten omvat: baseline log10-schimmelbelasting, Glasgow-comascore minder dan 15 (ja of nee) en immuunstatus.
tot 6 maanden
Invaliditeit na 10 weken en 6 maanden
Tijdsspanne: tot 6 maanden
De invaliditeitsscore bij de follow-up van week 10 wordt gedefinieerd als de hoogste (slechtste) van "de drie eenvoudige vragen" en de aangepaste Rankin-score die op dat tijdstip is beoordeeld, en wordt gecategoriseerd als goed resultaat, middelmatige invaliditeit, ernstige invaliditeit of overlijden (indien de patiënt vóór 10 weken overleed) zoals eerder beschreven (wellcome-45). De ordinale score na 10 weken ("goed">"gemiddeld">"ernstig"> "dood") zal tussen de 3 armen worden vergeleken met een proportioneel logistisch regressiemodel, afhankelijk van de behandelingsarm. Het resultaat wordt samengevat als een cumulatieve oddsratio met bijbehorend 95% betrouwbaarheidsinterval en P-waarde. Patiënten die 'lost to follow-up' zijn, worden geanalyseerd op basis van hun laatst geregistreerde invaliditeitsstatus. Als het percentage patiënten dat verloren gaat voor de follow-up groter is dan 10%, zullen we ook een alternatieve analyse uitvoeren op basis van meervoudige imputatie van ontbrekende waarden. De drie eenvoudige vragen en de aangepaste Rankin-score staan ​​vermeld in bijlage 4.
tot 6 maanden
Bijwerkingen
Tijdsspanne: 4 weken
De frequentie van ernstige en graad 3- en 4-bijwerkingen, evenals de frequentie van specifieke bijwerkingen, zullen worden samengevat (zowel in termen van het totale aantal voorvallen als van het aantal patiënten met ten minste één voorval). Het aandeel patiënten met ten minste één dergelijk voorval (algemeen en voor elk specifiek voorval afzonderlijk) zal worden samengevat en (informeel) vergeleken tussen de 3 behandelingsgroepen op basis van de χ2-test of Fisher's exact-test, indien van toepassing. 6) Visusstoornis na 10 weken en 6 maanden
4 weken
Visueel tekort na 10 weken en 6 maanden
Tijdsspanne: tot 6 maanden
De gezichtsscherpte na 10 weken wordt geregistreerd op een 6-puntsschaal (zie bijlage 5) en zal worden samengevat per behandelarm voor elk oog afzonderlijk, en globaal, waarbij 'totaal' wordt gedefinieerd als de slechtst geregistreerde scherpte van beide ogen. De kans op een "normale gezichtsscherpte" (onder alle overlevende patiënten met een visuele beoordeling) zal informeel worden vergeleken tussen de behandelarmen met een logistisch regressiemodel aangepast aan de immuunstatus.
tot 6 maanden
Tijd tot nieuwe neurologische gebeurtenis of overlijden tot 10 weken
Tijdsspanne: tot 10 weken
De tijd tot het eerste nieuwe neurologische voorval of overlijden tot 10 weken zal op dezelfde manier worden geanalyseerd als de algehele overleving. Longitudinale metingen van de intracraniële druk gedurende de eerste 2 weken zullen worden gemodelleerd met behulp van een gemengd effectmodel zoals beschreven voor de primaire uitkomstmaat.
tot 10 weken
Snelheid van IRIS na 10 weken en 6 maanden
Tijdsspanne: tot 6 maanden
De snelheid van IRIS en de mate van terugval (gedefinieerd als intensivering of herbehandeling van de antischimmelbehandeling) zullen worden gemodelleerd met oorzaakspecifieke proportionele risicomodellen, waarbij de behandeling de enige covariabele is en stratificatie op basis van de immuunstatus.
tot 6 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Huashan Hospital

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

13 augustus 2023

Primaire voltooiing (Geschat)

31 augustus 2025

Studie voltooiing (Geschat)

31 augustus 2026

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

4 december 2023

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

11 december 2023

Eerst geplaatst (Geschat)

21 december 2023

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Geschat)

21 december 2023

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

11 december 2023

Laatst geverifieerd

1 december 2023

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • Huashan Hospital ID

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren