Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Amfoterycyna B dla pacjentów z kryptokokowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych innych niż HIV (ABNCM)

11 grudnia 2023 zaktualizowane przez: Li-Ping Zhu, Huashan Hospital

Wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane badanie amfoterycyny B w początkowej terapii przeciwgrzybiczej u pacjentów z kryptokokowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych niezakażonych wirusem HIV

Cryptococcus neoformans i C. gatti są ważnymi przyczynami infekcji ośrodkowego układu nerwowego (OUN), powodującymi znaczną śmiertelność, pozostając wielkim wyzwaniem dla zdrowia publicznego na całym świecie. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (CM), powszechnie postrzegane jako infekcja oportunistyczna u dorosłych chorych na HIV/AIDS, odpowiada za 15% śmiertelności związanej z HIV na całym świecie [1]. Ponadto w ostatnich latach zaobserwowano rosnącą liczbę pacjentów z CM niezakażonych wirusem HIV, a w niektórych obszarach śmiertelność sięgała 30% [2,3]. Występuje zarówno u osób z naturalną lub jatrogenną immunosupresją, jak i u osób z pozornie prawidłową odpornością. Około 65–70% pacjentów z CM niezakażonych wirusem HIV nie miało żadnych czynników predysponujących, szczególnie w Azji Wschodniej [4,5]. Wraz ze wzrostem liczby przeszczepów krwiotwórczych komórek macierzystych, biorców przeszczepów narządów miąższowych oraz podawania leków immunosupresyjnych i kortykosteroidów, choroba ta nabierze jeszcze większego znaczenia dla zdrowia publicznego.

Aktualne wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych (IDSA) sugerują stosowanie skojarzonej terapii przeciwgrzybiczej: amfoterycyny w normalnej dawce (0,7-1 mg/kg/dzień) w połączeniu z flucytozyną przez minimum 4 tygodnie, a następnie flukonazol (600-800 mg/dzień) ) łącznie przez minimum 10 tygodni w przypadku pacjentów zakażonych wirusem HIV [6]. Jednak w przypadku pacjentów niezarażonych wirusem HIV i pacjentów z prawidłową odpornością leczenie pozostaje kontrowersyjne. Wytyczne IDSA zalecały, aby leczenie pacjentów niezakażonych wirusem HIV odnosiło się do leczenia pacjentów zakażonych wirusem HIV. Oznacza to, że w okresie indukcji nadal podaje się amfoterycynę B w połączeniu z flucytozyną. Ponieważ jednak amfoterycyna B ma niespecyficzny wpływ na ergosterol, ma ona silne skutki uboczne (toksyczność wątrobowo-nerkowa, zaburzenia elektrolitowe, niedokrwistość, migotanie komór itp.). Dlatego dawka amfoterycyny B może być nieodpowiednia dla pacjentów azjatyckich ze względu na odmienny metabolizm i farmakokinetykę leku. W prospektywnych badaniach Bennetta[7] i Dismuke’a[8], po 6 tygodniach po zastosowaniu małej dawki amfoterycyny B (0,3 mg/kg/d) w skojarzeniu z flucytozyną odsetek odpowiedzi wyniósł odpowiednio 66% i 85%. Podobny wniosek wyciągnięto także z dużego wieloośrodkowego badania retrospektywnego, w którym stwierdzono, że mała dawka amfoterycyny B (<0,7 mg/kg/d) w połączeniu z flucytozyną przez co najmniej 2 tygodnie, a następnie flukonazolem może osiągnąć wskaźnik odpowiedzi na poziomie 84%, co wskazuje, że skuteczność małej dawki amfoterycyny B (< 0,7 mg/kg/d) może być równoważna normalnej dawce u pacjentów nie zakażonych wirusem HIV. Dlatego planujemy przeprowadzić prospektywne, wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane, kontrolowane badanie w celu porównania skuteczności i bezpieczeństwa amfoterycyny B w normalnej dawce (0,7 mg/kg/d) i małej dawki amfoterycyny B (0,5 mg/kg/d) u pacjentów początkowe leczenie przeciwgrzybicze u pacjentów z kryptokokowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych niezakażonych wirusem HIV.

Przegląd badań

Status

Rejestracja na zaproszenie

Warunki

Interwencja / Leczenie

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Szacowany)

250

Faza

  • Faza 4

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Chiny
      • Nanning, Chiny, 530000
        • The Fourth People's Hospital of Nanning
    • Shanghai
      • Shanghai, Shanghai, Chiny, 200040
        • Huashan Hospital

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

  • Dorosły
  • Starszy dorosły

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. Wiek powyżej 18 lat
  2. Przeciwciała HIV ujemne
  3. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych definiuje się jako zespół zgodny z CM i co najmniej jednym z: 1) dodatni wynik testu CSF India Ink (pączkujące drożdże otoczkowane), 2) C.neoformans wyhodowany z płynu mózgowo-rdzeniowego lub krwi, 3) dodatni wynik testu antygenu bocznego przepływu (LFA) na antygen kryptokokowy w CSF, 4) dodatnia tkanka mózgowa reprezentująca Cryptococcus
  4. Brak poważnych schorzeń z obniżoną odpornością
  5. Świadoma zgoda na udział wyrażona przez pacjenta lub akceptowalnego przedstawiciela

Kryteria wyłączenia:

  1. Wcześniej choroba kryptokokowa
  2. Obecnie leczony na kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i otrzymujący terapię przeciw kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych przez ≥72 godziny w ciągu 96 godzin
  3. Klirens kreatyniny mniejszy niż 80 ml/min
  4. Dysfunkcja wątroby (definiowana jako ALT lub AST > 2×GGN i bilirubina >1,5×GGN lub ALT lub AST >3×GGN lub bilirubina >2×GGN)
  5. Marskość wątroby lub przewlekła niewydolność wątroby
  6. Ciąża lub karmienie piersią
  7. Znana alergia na badane leki
  8. Brak zgody – pacjent lub w przypadku niezdolności do pracy jego odpowiedzialny krewny rezygnuje z udziału w badaniu

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Aktywny komparator: Normalna dawka amfoterycyny B (0,7 mg/kg/d)
Schemat badania 1: amfoterycyna B 0,7 mg/kg/dzień i.v. plus flucytozyna przez 4 tygodnie
Lek: Amfoterycyna B 0,7 mg/kg/dzień i.v. w połączeniu z flucytozyną cztery razy dziennie doustnie przez pierwsze 4 tygodnie.
Różne dawki amfoterycyny B
Eksperymentalny: Niska dawka amfoterycyny B (0,5 mg/kg/d)
Amfoterycyna B 0,5 mg/kg/dzień i.v. plus flucytozyna przez 4 tygodnie
Lek: Amfoterycyna B 0,5 mg/kg/dzień i.v. w połączeniu z flucytozyną cztery razy dziennie doustnie przez pierwsze 4 tygodnie.
Różne dawki amfoterycyny B

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Wskaźnik śmiertelności po 4 tygodniach od randomizacji.
Ramy czasowe: 4 tygodnie
Pierwszorzędowym punktem końcowym był wskaźnik śmiertelności po 4 tygodniach od randomizacji. Śmiertelność traktowano jako zmienną binarną, a do testu równoważności zastosowano uogólniony model liniowy (GLM). Przeprowadzona zostanie estymacja punktowa i jednostronne oszacowanie różnicy śmiertelności pomiędzy obiema grupami przy 95% przedziale ufności (CI). Jeżeli górna wartość graniczna 95% CI jest mniejsza niż 0,10 marginesu równoważności, wynik badania uznaje się za zgodny z marginesem równoważności. Do narysowania krzywych czterotygodniowego przeżycia obu grup wykorzystano Kaplana-meiera, a do przetestowania krzywych przeżycia zastosowano metodę log-rank. Do analizy ryzyka zgonu (HR) i 95% CI w obu grupach wykorzystano model regresji proporcjonalnego hazardu Coxa. Analiza wrażliwości: w powyższej analizie do analizy wrażliwości wyłączono pacjentów, którzy utracili kontrolę w ciągu 4 tygodni; Powyższy test równoważności, analiza GLM i model Coxa obejmowały zmienne zakłócające (wyjściowe obciążenie grzybami Log10,
4 tygodnie

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Wskaźnik EFA po 2 tygodniach po randomizacji
Ramy czasowe: 2 tygodnie
Wszystkie zarejestrowane podłużne ilościowe pomiary liczby grzybów do 35. dnia (z uwzględnieniem pewnych opóźnień w pomiarach w 28. dniu) zostaną uwzględnione w analizie. EFA będzie modelowana w oparciu o liniowy model efektów mieszanych z podłużnym zliczeniem ilościowym grzybów w hodowli log10-CSF jako wynikiem, warunkami interakcji między grupami terapeutycznymi i czasem od włączenia pomiaru jako stałymi współzmiennymi oraz losowymi, specyficznymi dla pacjenta punktami przecięcia i nachylenia. Najniższa mierzalna liczba ilościowa wynosi 5 CFU/ml, a wartości poniżej granicy wykrywalności (które odpowiadają zarejestrowanym wartościom 0) będą traktowane jako <4,5 CFU/ml, tj. pomiary niewykrywalne będą traktowane jako obserwacje podłużne cenzurowane lewostronnie w analiza. W oparciu o ten model EFA zostanie porównane pomiędzy 3 ramionami leczenia u wszystkich pacjentów (którzy zamierzają leczyć), w populacji zgodnej z protokołem oraz podgrupami zdefiniowanymi na podstawie stanu odporności (obniżona odporność, immunokompetentna) i wyjściowego obciążenia grzybami.
2 tygodnie
przeżycie do 2 tygodni, 10 tygodni i 6 miesięcy po randomizacji
Ramy czasowe: do 6 miesięcy
Całkowite przeżycie zostanie zwizualizowane przy użyciu krzywych Kaplana-Meiera i modelowane przy użyciu modelu regresji proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacjami według stanu odporności. Ponadto przeżycie będzie modelowane za pomocą wieloczynnikowego modelu regresji Coxa, obejmującego następujące zmienne towarzyszące oprócz grupy leczonej: wyjściowe obciążenie grzybami log10, wynik śpiączki Glasgow poniżej 15 (tak lub nie) i stan odporności.
do 6 miesięcy
Niepełnosprawność po 10 tygodniach i 6 miesiącach
Ramy czasowe: do 6 miesięcy
Wynik niepełnosprawności w 10. tygodniu obserwacji definiuje się jako wyższy (gorszy) z „trzech prostych pytań” i zmodyfikowaną punktację Rankina ocenianą w tym momencie i będzie klasyfikowany jako dobry wynik, pośrednia niepełnosprawność, ciężka niepełnosprawność lub śmierć (w przypadku śmierci pacjenta przed 10 tygodniem), jak opisano wcześniej (wellcome-45). Porządkowy wynik 10-tygodniowy („dobry”> „średni”> „ciężki”> „śmierć”) zostanie porównany pomiędzy 3 ramionami za pomocą modelu regresji logistycznej proporcjonalnych szans w zależności od ramienia leczenia. Wynik zostanie podsumowany jako skumulowany iloraz szans z odpowiadającym mu 95% przedziałem ufności i wartością P. Pacjenci, u których nie nastąpiła wizyta kontrolna, zostaną przeanalizowani na podstawie ostatniego zarejestrowanego stopnia niepełnosprawności. Jeśli odsetek pacjentów utraconych w wyniku obserwacji przekracza 10%, przeprowadzimy również alternatywną analizę opartą na wielokrotnym przypisywaniu brakujących wartości. Trzy proste pytania i zmodyfikowany wynik Rankina są wymienione w Załączniku 4.
do 6 miesięcy
Zdarzenia niepożądane
Ramy czasowe: 4 tygodnie
Podsumowana zostanie częstość występowania poważnych działań niepożądanych oraz działań niepożądanych stopnia 3 i 4, a także częstość określonych zdarzeń niepożądanych (zarówno pod względem całkowitej liczby zdarzeń, jak i liczby pacjentów, u których wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie). Odsetek pacjentów, u których wystąpiło co najmniej jedno takie zdarzenie (ogółem i dla każdego konkretnego zdarzenia oddzielnie) zostanie podsumowany i (nieformalnie) porównany pomiędzy 3 grupami leczenia w oparciu o test Chi2 lub dokładny test Fishera, stosownie do przypadku. 6) Niedobór wzroku po 10 tygodniach i 6 miesiącach
4 tygodnie
Niedobór wzroku w 10 tygodniu i 6 miesiącu
Ramy czasowe: do 6 miesięcy
Ostrość wzroku po 10 tygodniach rejestruje się w 6-punktowej skali (patrz Załącznik 5) i podsumowuje dla każdego ramienia leczenia oddzielnie dla każdego oka oraz ogólną, gdzie „ogólna” jest zdefiniowana jako najgorsza zarejestrowana ostrość któregokolwiek oka. Szanse na uzyskanie „normalnej ostrości wzroku” (wśród wszystkich pacjentów, którzy przeżyli z oceną wzrokową) zostaną nieformalnie porównane pomiędzy ramionami leczenia za pomocą modelu regresji logistycznej dostosowanego do stanu odporności.
do 6 miesięcy
Czas do nowego zdarzenia neurologicznego lub śmierci do 10 tygodni
Ramy czasowe: do 10 tygodni
Czas do pierwszego nowego zdarzenia neurologicznego lub zgonu do 10 tygodnia będzie analizowany w taki sam sposób, jak przeżycie całkowite. Podłużne pomiary ciśnienia wewnątrzczaszkowego podczas pierwszych 2 tygodni będą modelowane przy użyciu modelu efektu mieszanego, jak opisano dla pierwotnego wyniku.
do 10 tygodni
Wskaźnik IRIS po 10 tygodniach i 6 miesiącach
Ramy czasowe: do 6 miesięcy
Częstość występowania IRIS i częstość nawrotów (definiowanych jako intensyfikacja lub ponowne leczenie przeciwgrzybicze) będą modelowane za pomocą modeli proporcjonalnego ryzyka specyficznego dla przyczyny, z leczeniem jako jedyną współzmienną i stratyfikacją według stanu odporności.
do 6 miesięcy

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Huashan Hospital

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

13 sierpnia 2023

Zakończenie podstawowe (Szacowany)

31 sierpnia 2025

Ukończenie studiów (Szacowany)

31 sierpnia 2026

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

4 grudnia 2023

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

11 grudnia 2023

Pierwszy wysłany (Szacowany)

21 grudnia 2023

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Szacowany)

21 grudnia 2023

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

11 grudnia 2023

Ostatnia weryfikacja

1 grudnia 2023

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • Huashan Hospital ID

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj