Anfotericina B para pacientes con meningitis criptocócica no VIH (ABNCM)
11 de diciembre de 2023 actualizado por: Li-Ping Zhu, Huashan Hospital
Un ensayo multicéntrico, prospectivo y aleatorizado de anfotericina B en la terapia antimicótica inicial para pacientes con meningitis criptocócica sin VIH
Cryptococcus neoformans y C. gatti son causas importantes de infecciones del sistema nervioso central (SNC) con una mortalidad significativa y siguen siendo un gran desafío de salud pública en todo el mundo. Comúnmente vista como una infección oportunista en adultos con VIH/SIDA, la meningitis criptocócica (CM) representa el 15% de la mortalidad relacionada con el VIH a nivel mundial [1]. Además, en los últimos años se ha observado un número creciente de pacientes con CM no VIH, con una mortalidad cercana al 30% en algunas áreas [2,3]. Ocurre tanto en personas con inmunosupresión natural o iatrogénica, como en personas aparentemente inmunocompetentes. Aproximadamente el 65-70% de los pacientes con CM no VIH no tenían ningún factor predisponente, particularmente en el este de Asia [4,5]. Con el creciente número de trasplantes de células madre hematopoyéticas, receptores de trasplantes de órganos sólidos y la administración de agentes inmunosupresores y corticosteroides, esta enfermedad adquirirá una importancia aún mayor para la salud pública.
Las pautas actuales de la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas (IDSA) sugieren el uso de una terapia antifúngica combinada: anfotericina en dosis normal (0,7-1 mg/kg/día) combinada con flucitosina durante un mínimo de 4 semanas, seguida de fluconazol (600-800 mg/día). ) durante un mínimo de 10 semanas en total para pacientes con VIH [6]. Sin embargo, para los pacientes inmunocompetentes y sin VIH, el tratamiento sigue siendo controvertido. La directriz IDSA recomendó que el tratamiento de pacientes sin VIH podría referirse al tratamiento de pacientes con VIH. Es decir, la anfotericina B combinada con flucitosina todavía se administra en el período de inducción. Sin embargo, como la anfotericina B tiene un efecto inespecífico sobre el ergosterol, tiene fuertes efectos secundarios (toxicidad hepatorrenal, trastornos electrolíticos, anemia, fibrilación ventricular, etc.). Por lo tanto, la dosis de anfotericina B puede no ser adecuada para pacientes asiáticos debido al diferente metabolismo y farmacocinética del fármaco. En los estudios prospectivos de Bennett[7] y Dismuke[8], dosis bajas de anfotericina B (0,3 mg/kg/d) combinada con flucitosina lograron tasas de respuesta del 66% y 85% a las 6 semanas, respectivamente. También se extrajo una conclusión similar de un gran estudio retrospectivo multicéntrico de que dosis bajas de anfotericina B (<0,7 mg/kg/d) combinada con flucitosina durante un mínimo de 2 semanas, seguida de fluconazol, podrían lograr una tasa de respuesta del 84%, lo que indica que la eficacia de la anfotericina B en dosis bajas (< 0,7 mg/kg/d) puede ser equivalente a la dosis normal en pacientes sin VIH. Por lo tanto, planeamos realizar un estudio controlado aleatorio, prospectivo, multicéntrico, abierto para comparar la eficacia y seguridad de la anfotericina B en dosis normales (0,7 mg/kg/d) y la anfotericina B en dosis bajas (0,5 mg/kg/d) en el tratamiento antimicótico inicial para pacientes con meningitis criptocócica no VIH.
Descripción general del estudio
Estado
Inscripción por invitación
Condiciones
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Estimado)
250
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Nanning, Porcelana, 530000
- The Fourth People's Hospital of Nanning
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Shanghai
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Shanghai, Shanghai, Porcelana, 200040
- Huashan Hospital
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
No
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad mayor a 18 años
- Anticuerpos VIH negativos
- Meningitis criptocócica definida como un síndrome compatible con CM y uno o más de: 1) tinta china en LCR positiva (levaduras encapsuladas en ciernes), 2) C. neoformans cultivada a partir de LCR o sangre, 3) prueba de antígeno de flujo lateral (LFA) de antígeno criptocócico positiva en LCR, 4) tejido cerebral positivo que representa Cryptococcus
- No tener condiciones inmunocomprometidas graves.
- Consentimiento informado para participar otorgado por el paciente o un representante aceptable
Criterio de exclusión:
- Enfermedad criptocócica previa
- Actualmente recibe tratamiento para la meningitis criptocócica y ha recibido ≥72 horas de terapia contra la meningitis criptocócica en 96 horas.
- Aclaramiento de creatinina inferior a 80 ml/min.
- Disfunción hepática (definida como ALT o AST > 2×LSN y bilirrubina > 1,5×LSN, o ALT o AST > 3×LSN, o bilirrubina > 2×LSN)
- Cirrosis hepática o insuficiencia hepática crónica.
- Embarazo o lactancia
- Alergia conocida a los fármacos del estudio.
- Falta de consentimiento: el paciente, o si está incapacitado, su familiar responsable, se niega a participar en el estudio.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Dosis normal de anfotericina B (0,7 mg/kg/d)
Régimen de estudio 1: anfotericina B 0,7 mg/kg/día i.v.
más flucitosina durante 4 semanas
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Diferentes dosis de anfotericina B
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Experimental: Anfotericina B en dosis bajas (0,5 mg/kg/d)
Anfotericina B 0,5 mg/kg/día i.v.
más flucitosina durante 4 semanas
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Diferentes dosis de anfotericina B
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de mortalidad a las 4 semanas después de la aleatorización.
Periodo de tiempo: 4 semanas
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El criterio de valoración principal fue la tasa de mortalidad a las 4 semanas después de la aleatorización.
La mortalidad se trató como una variable binaria y se utilizó el modelo lineal generalizado (GLM) para la prueba de no inferioridad.
Se realizará una estimación puntual y una estimación unilateral del intervalo de confianza (IC) del 95% de la diferencia de mortalidad entre los dos grupos.
Si el valor límite superior del IC del 95% es inferior a 0,10 del margen de no inferioridad, se considera que el resultado de la investigación está en línea con el margen de no inferioridad.
Se utilizó Kaplan-meier para dibujar las curvas de supervivencia de cuatro semanas de los dos grupos y se utilizó el método de rango logarítmico para probar las curvas de supervivencia.
Se utilizó el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox para analizar el riesgo de muerte (HR) y el IC del 95% de los dos grupos.
Análisis de sensibilidad: en el análisis anterior, los pacientes que perdieron el seguimiento dentro de las 4 semanas fueron excluidos del análisis de sensibilidad; La prueba de no inferioridad anterior, el análisis GLM y el modelo de Cox incluyeron variables de confusión (carga fúngica Log10 inicial, w
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4 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de AGE a las 2 semanas después de la aleatorización
Periodo de tiempo: 2 semanas
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Todas las mediciones longitudinales registradas del recuento de hongos cuantitativos hasta el día 35 (lo que permite algunos retrasos en las mediciones del día 28) se incluirán en el análisis.
EFA se modelará basándose en un modelo lineal de efectos mixtos con recuentos de hongos en cultivos cuantitativos log10-CSF longitudinales como resultado, términos de interacción entre los grupos de tratamiento y el tiempo desde la inscripción de la medición como covariables fijas e intersecciones y pendientes aleatorias específicas del paciente.
El recuento cuantitativo medible más bajo es 5 UFC/ml y los valores por debajo del límite de detección (que corresponden a valores registrados de 0) se tratarán como <4,5 UFC/ml, es decir, las mediciones no detectables se tratarán como observaciones longitudinales censuradas a la izquierda en el analisis.
Según este modelo, los AGE se compararán entre los 3 grupos de tratamiento en todos los pacientes (intención de tratar), en la población por protocolo y subgrupos definidos por el estado inmunológico (inmunodeprimido; inmunocompetente) y la carga fúngica inicial.
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2 semanas
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supervivencia hasta 2 semanas, 10 semanas y 6 meses después de la aleatorización
Periodo de tiempo: hasta 6 meses
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La supervivencia general se visualizará mediante curvas de Kaplan-Meier y se modelará utilizando el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox con estratificación por estado inmunológico.
Además, la supervivencia se modelará con un modelo de regresión de Cox multivariable que incluye las siguientes covariables además del grupo de tratamiento: carga fúngica log10 inicial, puntuación de coma de Glasgow inferior a 15 (sí o no) y estado inmunológico.
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hasta 6 meses
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Incapacidad a las 10 semanas y 6 meses.
Periodo de tiempo: hasta 6 meses
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La puntuación de discapacidad en la semana 10 de seguimiento se define como la mayor (peor) de "las tres preguntas simples" y la puntuación de Rankin modificada evaluada en ese momento, y se clasificará como buen resultado, discapacidad intermedia, discapacidad grave o muerte (en caso de que el paciente muriera antes de las 10 semanas) como se describió anteriormente (wellcome-45).
La puntuación ordinal de 10 semanas ("buena">"intermedia">"severa"> "muerte") se comparará entre los 3 brazos con un modelo de regresión logística de probabilidades proporcionales según el brazo de tratamiento.
El resultado se resumirá como un odds ratio acumulado con su correspondiente intervalo de confianza del 95% y valor P.
Los pacientes perdidos durante el seguimiento se analizarán según su último estado de discapacidad registrado.
Si la tasa de pacientes perdidos durante el seguimiento supera el 10%, también realizaremos un análisis alternativo basado en imputación múltiple de valores faltantes.
Las tres preguntas sencillas y la puntuación de Rankin modificada se enumeran en el Apéndice 4.
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hasta 6 meses
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Eventos adversos
Periodo de tiempo: 4 semanas
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Se resumirá la frecuencia de reacciones adversas graves y de grado 3 y 4, así como la frecuencia de eventos adversos específicos (tanto en términos del número total de eventos como del número de pacientes con al menos un evento).
La proporción de pacientes con al menos uno de estos eventos (en general y para cada evento específico por separado) se resumirá y (informalmente) se comparará entre los 3 grupos de tratamiento según la prueba de χ2 o la prueba exacta de Fisher, según corresponda.
6) Déficit visual a las 10 semanas y 6 meses
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4 semanas
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Déficit visual a las 10 semanas y 6 meses.
Periodo de tiempo: hasta 6 meses
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La agudeza visual a las 10 semanas se registra en una escala de 6 puntos (ver Apéndice 5) y se resumirá por grupo de tratamiento para cada ojo por separado y en general, donde "general" se define como la peor agudeza registrada de cualquiera de los ojos.
Las probabilidades de tener una "agudeza normal" (entre todos los pacientes supervivientes con una evaluación visual) se compararán informalmente entre los brazos de tratamiento con un modelo de regresión logística ajustado al estado inmunológico.
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hasta 6 meses
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Tiempo hasta nuevo evento neurológico o muerte hasta 10 semanas
Periodo de tiempo: hasta 10 semanas
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El tiempo transcurrido hasta el primer evento neurológico nuevo o la muerte hasta las 10 semanas se analizará del mismo modo que la supervivencia global.
Las mediciones longitudinales de la presión intracraneal durante las primeras 2 semanas se modelarán utilizando un modelo de efectos mixtos como se describe para el resultado primario.
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hasta 10 semanas
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Tasa de IRIS a las 10 semanas y 6 meses
Periodo de tiempo: hasta 6 meses
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La tasa de IRIS y la tasa de recaída (definida como intensificación o retratamiento del tratamiento antimicótico) se modelarán con modelos de riesgos proporcionales de causa específica con el tratamiento como única covariable y estratificación por estado inmunológico.
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hasta 6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
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Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Thwaites GE, Nguyen DB, Nguyen HD, Hoang TQ, Do TT, Nguyen TC, Nguyen QH, Nguyen TT, Nguyen NH, Nguyen TN, Nguyen NL, Nguyen HD, Vu NT, Cao HH, Tran TH, Pham PM, Nguyen TD, Stepniewska K, White NJ, Tran TH, Farrar JJ. Dexamethasone for the treatment of tuberculous meningitis in adolescents and adults. N Engl J Med. 2004 Oct 21;351(17):1741-51. doi: 10.1056/NEJMoa040573.
- Beardsley J, Wolbers M, Kibengo FM, Ggayi AB, Kamali A, Cuc NT, Binh TQ, Chau NV, Farrar J, Merson L, Phuong L, Thwaites G, Van Kinh N, Thuy PT, Chierakul W, Siriboon S, Thiansukhon E, Onsanit S, Supphamongkholchaikul W, Chan AK, Heyderman R, Mwinjiwa E, van Oosterhout JJ, Imran D, Basri H, Mayxay M, Dance D, Phimmasone P, Rattanavong S, Lalloo DG, Day JN; CryptoDex Investigators. Adjunctive Dexamethasone in HIV-Associated Cryptococcal Meningitis. N Engl J Med. 2016 Feb 11;374(6):542-54. doi: 10.1056/NEJMoa1509024.
- Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, Goldman DL, Graybill JR, Hamill RJ, Harrison TS, Larsen RA, Lortholary O, Nguyen MH, Pappas PG, Powderly WG, Singh N, Sobel JD, Sorrell TC. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis. 2010 Feb 1;50(3):291-322. doi: 10.1086/649858.
- Lortholary O, Dromer F, Mathoulin-Pelissier S, Fitting C, Improvisi L, Cavaillon JM, Dupont B; French Cryptococcosis Study Group. Immune mediators in cerebrospinal fluid during cryptococcosis are influenced by meningeal involvement and human immunodeficiency virus serostatus. J Infect Dis. 2001 Jan 15;183(2):294-302. doi: 10.1086/317937. Epub 2000 Dec 8.
- Jiang YK, Wu JQ, Zhao HZ, Wang X, Wang RY, Zhou LH, Yip CW, Huang LP, Cheng JH, Chen YH, Li H, Zhu LP, Weng XH. Genetic influence of Toll-like receptors on non-HIV cryptococcal meningitis: An observational cohort study. EBioMedicine. 2018 Nov;37:401-409. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.10.045. Epub 2018 Oct 23.
- Haddow LJ, Colebunders R, Meintjes G, Lawn SD, Elliott JH, Manabe YC, Bohjanen PR, Sungkanuparph S, Easterbrook PJ, French MA, Boulware DR; International Network for the Study of HIV-associated IRIS (INSHI). Cryptococcal immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV-1-infected individuals: proposed clinical case definitions. Lancet Infect Dis. 2010 Nov;10(11):791-802. doi: 10.1016/S1473-3099(10)70170-5.
- Chau TT, Mai NH, Phu NH, Nghia HD, Chuong LV, Sinh DX, Duong VA, Diep PT, Campbell JI, Baker S, Hien TT, Lalloo DG, Farrar JJ, Day JN. A prospective descriptive study of cryptococcal meningitis in HIV uninfected patients in Vietnam - high prevalence of Cryptococcus neoformans var grubii in the absence of underlying disease. BMC Infect Dis. 2010 Jul 9;10:199. doi: 10.1186/1471-2334-10-199.
- Day JN, Chau TTH, Wolbers M, Mai PP, Dung NT, Mai NH, Phu NH, Nghia HD, Phong ND, Thai CQ, Thai LH, Chuong LV, Sinh DX, Duong VA, Hoang TN, Diep PT, Campbell JI, Sieu TPM, Baker SG, Chau NVV, Hien TT, Lalloo DG, Farrar JJ. Combination antifungal therapy for cryptococcal meningitis. N Engl J Med. 2013 Apr 4;368(14):1291-1302. doi: 10.1056/NEJMoa1110404.
- Zhao HZ, Wang RY, Wang X, Jiang YK, Zhou LH, Cheng JH, Huang LP, Harrison TS, Zhu LP. High dose fluconazole in salvage therapy for HIV-uninfected cryptococcal meningitis. BMC Infect Dis. 2018 Dec 12;18(1):643. doi: 10.1186/s12879-018-3460-7.
- Chen J, Varma A, Diaz MR, Litvintseva AP, Wollenberg KK, Kwon-Chung KJ. Cryptococcus neoformans strains and infection in apparently immunocompetent patients, China. Emerg Infect Dis. 2008 May;14(5):755-62. doi: 10.3201/eid1405.071312.
- Zhu LP, Wu JQ, Xu B, Ou XT, Zhang QQ, Weng XH. Cryptococcal meningitis in non-HIV-infected patients in a Chinese tertiary care hospital, 1997-2007. Med Mycol. 2010 Jun;48(4):570-9. doi: 10.3109/13693780903437876.
- Brizendine KD, Baddley JW, Pappas PG. Predictors of mortality and differences in clinical features among patients with Cryptococcosis according to immune status. PLoS One. 2013;8(3):e60431. doi: 10.1371/journal.pone.0060431. Epub 2013 Mar 26.
- Rajasingham R, Smith RM, Park BJ, Jarvis JN, Govender NP, Chiller TM, Denning DW, Loyse A, Boulware DR. Global burden of disease of HIV-associated cryptococcal meningitis: an updated analysis. Lancet Infect Dis. 2017 Aug;17(8):873-881. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30243-8. Epub 2017 May 5.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
13 de agosto de 2023
Finalización primaria (Estimado)
31 de agosto de 2025
Finalización del estudio (Estimado)
31 de agosto de 2026
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
4 de diciembre de 2023
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
11 de diciembre de 2023
Publicado por primera vez (Estimado)
21 de diciembre de 2023
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
21 de diciembre de 2023
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
11 de diciembre de 2023
Última verificación
1 de diciembre de 2023
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Infecciones
- Infecciones del Sistema Nervioso Central
- Infecciones bacterianas y micosis
- Micosis
- Meningitis Fúngica
- Infecciones fúngicas del sistema nervioso central
- Criptococosis
- Enfermedades Neuroinflamatorias
- Meningitis
- Meningitis Criptocócica
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Antimetabolitos
- Agentes antibacterianos
- Agentes antifúngicos
- Agentes antiprotozoarios
- Agentes antiparasitarios
- Amebicidas
- Flucitosina
- Anfotericina B
- Anfotericina B liposomal
Otros números de identificación del estudio
- Huashan Hospital ID
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
NO
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
No
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
No
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