Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Amfotericin B för icke-HIV-kryptokock-meningitpatienter (ABNCM)

11 december 2023 uppdaterad av: Li-Ping Zhu, Huashan Hospital

En multicenter, prospektiv, randomiserad studie av amfotericin B i den inledande antimykotiska terapin för icke-hiv-kryptokocker meningitpatienter

Cryptococcus neoformans och C. gatti är viktiga orsaker till infektioner i centrala nervsystemet (CNS) med betydande dödlighet, och förblir en stor folkhälsoutmaning över hela världen. Vanligtvis ses som en opportunistisk infektion hos vuxna med HIV/AIDS, kryptokock meningit (CM) står för 15 % av den HIV-relaterade dödligheten globalt [1]. Dessutom har ett växande antal icke-HIV CM-patienter observerats under de senaste åren med dödlighet som närmar sig 30% i vissa områden [2,3]. Det förekommer både hos de med naturlig eller iatrogen immunsuppression, såväl som hos de uppenbarligen immunkompetenta individerna. Ungefär 65-70% av icke-HIV CM-patienter var utan några predisponerande faktorer, särskilt i östra Asien [4,5]. Med det ökande antalet hematopoetiska stamcellstransplantationer, mottagare av solida organtransplantationer och administrering av immunsuppressiva medel och kortikosteroider kommer denna sjukdom att få ännu större betydelse för folkhälsan.

Nuvarande riktlinjer från Infectious Disease Society of America (IDSA) föreslår användning av kombinationsbehandling mot svamp: normal dos amfotericin (0,7-1 mg/kg/dag) kombinerat med flucytosin i minst 4 veckor, följt av flukonazol (600-800 mg/dag) ) i minst 10 veckor totalt för HIV-patienter [6]. Men för icke-hiv- och immunkompetenta patienter är behandlingen fortfarande kontroversiell. IDSA-riktlinjen rekommenderade att behandlingen av icke-hiv-patienter kunde avse behandling av hiv-patienter. Det vill säga att amfotericin B kombinerat med flucytosin fortfarande administreras under induktionsperioden. Men eftersom amfotericin B har ospecifik effekt på ergosterol, har det starka biverkningar (hepatorenal toxicitet, elektrolytrubbning, anemi, ventrikelflimmer, etc.). Därför kanske dosen av amfotericin B inte är lämplig för asiatiska patienter på grund av olika läkemedelsmetabolism och farmakokinetik. I de prospektiva studierna av Bennett[7] och Dismuke[8] uppnådde lågdos amfotericin B (0,3 mg/kg/d) i kombination med flucytosin svarsfrekvenser på 66 % respektive 85 % efter 6 veckor. En liknande slutsats extraherades också från en stor retrospektiv multicenterstudie att lågdos amfotericin B (<0,7 mg/kg/d) kombinerat med flucytosin i minst 2 veckor, följt av flukonazol kunde uppnå en svarsfrekvens på 84 %, vilket indikerar att Effekten av lågdos amfotericin B (< 0,7 mg/kg/d) kan vara likvärdig med normal dos hos icke-hiv-patienter. Därför planerar vi att genomföra en prospektiv, multicenter, öppen randomiserad kontrollerad studie för att jämföra effektiviteten och säkerheten för normaldos amfotericin B (0,7 mg/kg/d) och lågdos amfotericin B (0,5 mg/kg/d) i den initiala svampdödande behandlingen för icke-hiv-kryptokock-meningitpatienter.

Studieöversikt

Status

Anmälan via inbjudan

Betingelser

Intervention / Behandling

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Beräknad)

250

Fas

  • Fas 4

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Kina
      • Nanning, Kina, 530000
        • The Fourth People's Hospital of Nanning
    • Shanghai
      • Shanghai, Shanghai, Kina, 200040
        • Huashan Hospital

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

  • Vuxen
  • Äldre vuxen

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  1. Ålder över 18 år
  2. HIV-antikropp negativ
  3. Kryptokockmeningit definieras som ett syndrom som överensstämmer med CM och ett eller flera av: 1) positivt CSF India-bläck (knoppande inkapslad jäst), 2) C.neoformans odlat från CSF eller blod, 3) positivt kryptokockantigen Lateral Flow Antigen Test (LFA) i CSF, 4) positiv hjärnvävnad som representerar Cryptococcus
  4. Har inga allvarliga immunkomprometterade tillstånd
  5. Informerat samtycke till deltagande ges av patient eller godtagbar representant

Exklusions kriterier:

  1. Tidigare kryptokocksjukdom
  2. Får för närvarande behandling för kryptokock meningit och har fått ≥72 timmars behandling mot kryptokock meningit på 96 timmar
  3. Kreatininclearance lägre än 80 ml/min
  4. Leverdysfunktion (definieras som ALAT eller ASAT > 2×ULN och bilirubin > 1,5×ULN, eller ALAT eller ASAT > 3×ULN, eller bilirubin > 2×ULN)
  5. Levercirros eller kronisk leversvikt
  6. Graviditet eller amning
  7. Känd allergi mot studieläkemedel
  8. Underlåtenhet att ge sitt samtycke - patienten, eller om de är arbetsoförmögen, deras ansvariga släkting, vägrar att delta i studien

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: Normal dos amfotericin B (0,7 mg/kg/d)
Studieregim 1: amfotericin B 0,7 mg/kg/dag i.v. plus flucytosin i 4 veckor
Läkemedel: Amfotericin B 0,7 mg/kg/dag i.v. kombinerat med flucytosin fyra gånger per dag oralt under de första 4 veckorna.
Olika amfotericin B-dosering
Experimentell: Låg dos amfotericin B (0,5 mg/kg/d)
Amfotericin B 0,5 mg/kg/dag i.v. plus flucytosin i 4 veckor
Läkemedel: Amfotericin B 0,5 mg/kg/dag i.v. kombinerat med flucytosin fyra gånger per dag oralt under de första 4 veckorna.
Olika amfotericin B-dosering

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Mortalitet vid 4 veckor efter randomisering.
Tidsram: 4 veckor
Den primära slutpunkten var dödlighet 4 veckor efter randomisering. Dödligheten behandlades som en binär variabel och den generaliserade linjära modellen (GLM) användes för icke-underlägsenhetstest. Punktuppskattning och ensidig 95 % konfidensintervall (KI) uppskattning av dödlighetsskillnaden mellan de två grupperna kommer att utföras. Om det övre gränsvärdet på 95 % CI är mindre än 0,10 av non-inferiority-marginalen anses forskningsresultatet ligga i linje med non-inferiority-marginalen. Kaplan-meier användes för att rita fyra veckors överlevnadskurvor för de två grupperna, och log rank-metoden användes för att testa överlevnadskurvorna. Cox proportional hazard regressionsmodell användes för att analysera risken för dödsfall (HR) och 95 % CI för de två grupperna. Känslighetsanalys: i ovanstående analys exkluderades de patienter som förlorade uppföljningen inom 4 veckor för känslighetsanalys; Ovanstående non-inferiority-test GLM-analys och cox-modell inkluderade störande variabler (baslinje Log10 svampbelastning, w
4 veckor

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
EFA-hastighet vid 2 veckor efter randomisering
Tidsram: 2 veckor
Alla registrerade longitudinella kvantitativa svampantalet mätningar fram till dag 35 (medger vissa förseningar i dag 28 mätningar) kommer att inkluderas i analysen. EFA kommer att modelleras baserat på en linjär blandad effektmodell med longitudinella log10-CSF kvantitativa odlingssvampräkningar som resultat, interaktionstermer mellan behandlingsgrupperna och tiden sedan inskrivning av mätningen som fasta kovariater och slumpmässiga patientspecifika intercepts och lutningar. Det lägsta mätbara kvantitativa antalet är 5 CFU/ml och värden under detektionsgränsen (som motsvarar registrerade värden på 0) kommer att behandlas som <4,5 CFU/ml, d.v.s. icke-detekterbara mätningar kommer att behandlas som vänstercensurerade longitudinella observationer i analysen. Baserat på denna modell kommer EFA att jämföras mellan de 3 behandlingsarmarna hos alla patienter (avsikt att behandla), i populationen per protokoll och undergrupper definierade av immunstatus (immunnedsatt; immunkompetent) och svampbörda vid baslinjen.
2 veckor
urvival till 2 veckor, 10 veckor och 6 månader efter randomisering
Tidsram: upp till 6 månader
Den totala överlevnaden kommer att visualiseras med hjälp av Kaplan-Meier-kurvor och modelleras med hjälp av Cox proportional hazards regressionsmodell med stratifiering efter immunstatus. Dessutom kommer överlevnaden att modelleras med en multivariabel Cox-regressionsmodell inklusive följande kovariater utöver behandlingsgruppen: baslinje log10-svampbelastning, Glasgow-komapoäng mindre än 15 (ja eller nej) och immunstatus.
upp till 6 månader
Funktionsnedsättning vid 10 veckor och 6 månader
Tidsram: upp till 6 månader
Funktionshinderpoängen vid uppföljning vecka 10 definieras som den högre (sämre) av "de tre enkla frågorna" och den modifierade Rankin-poängen som bedöms vid den tidpunkten, och kommer att kategoriseras som gott resultat, medellång funktionsnedsättning, allvarlig funktionsnedsättning, eller död (om patienten dog före 10 veckor) som tidigare beskrivits (välkommen-45). Ordinalpoängen på 10 veckor ("bra">"mellanliggande">"svår"> "död") kommer att jämföras mellan de 3 armarna med en proportionell logistisk regressionsmodell för odds beroende på behandlingsarmen. Resultatet kommer att sammanfattas som en kumulativ oddskvot med motsvarande 95 % konfidensintervall och P-värde. Patienter som förlorats för att följa upp kommer att analyseras enligt deras senast registrerade funktionshinderstatus. Om andelen patienter som förlorats för uppföljning överstiger 10 %, kommer vi också att utföra en alternativ analys baserad på multipel imputering av saknade värden. De tre enkla frågorna och den modifierade Rankin-poängen listas i bilaga 4.
upp till 6 månader
Biverkningar
Tidsram: 4 veckor
Frekvensen av allvarliga och grad 3&4 biverkningar samt frekvensen av specifika biverkningar kommer att sammanfattas (både i termer av det totala antalet händelser såväl som antalet patienter med minst en händelse). Andelen patienter med minst en sådan händelse (totalt och för varje specifik händelse separat) kommer att sammanfattas och (informellt) jämföras mellan de 3 behandlingsgrupperna baserat på χ2-test eller Fishers exakta test, beroende på vad som är lämpligt. 6) Synsstörning vid 10 veckor och 6 månader
4 veckor
Synsstörning vid 10 veckor och 6 månader
Tidsram: upp till 6 månader
Synskärpan vid 10 veckor registreras på en 6-gradig skala (se bilaga 5) och kommer att sammanfattas av behandlingsarm för varje öga separat, och övergripande där "totalt" definieras som den sämsta registrerade skärpan för något öga. Oddsen att ha "normal skärpa" (bland alla överlevande patienter med en visuell bedömning) kommer att jämföras informellt mellan behandlingsarmarna med en logistisk regressionsmodell justerad för immunstatus.
upp till 6 månader
Dags till ny neurologisk händelse eller död till 10 veckor
Tidsram: upp till 10 veckor
Tiden till den första nya neurologiska händelsen eller döden fram till 10 veckor kommer att analyseras på samma sätt som total överlevnad. Longitudinella mätningar av intrakraniellt tryck under de första 2 veckorna kommer att modelleras med hjälp av en blandad effektmodell som beskrivs för det primära resultatet.
upp till 10 veckor
IRIS-frekvens vid 10 veckor och 6 månader
Tidsram: upp till 6 månader
Frekvensen av IRIS och återfallsfrekvensen (definierad som intensifiering eller återbehandling av antimykotikabehandling) kommer att modelleras med orsaksspecifika proportionella riskmodeller med behandling som enda kovariat och stratifiering efter immunstatus.
upp till 6 månader

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Huashan Hospital

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

13 augusti 2023

Primärt slutförande (Beräknad)

31 augusti 2025

Avslutad studie (Beräknad)

31 augusti 2026

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

4 december 2023

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

11 december 2023

Första postat (Beräknad)

21 december 2023

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Beräknad)

21 december 2023

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

11 december 2023

Senast verifierad

1 december 2023

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • Huashan Hospital ID

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

NEJ

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Antifungala medel

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Bulgaria

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

3
Prenumerera