Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Amfotericin B pro pacienty s kryptokokovou meningitidou bez HIV (ABNCM)

11. prosince 2023 aktualizováno: Li-Ping Zhu, Huashan Hospital

Multicentrická, prospektivní, randomizovaná studie amfotericinu B v počáteční antimykotické léčbě u pacientů s kryptokokovou meningitidou bez HIV

Cryptococcus neoformans a C. gatti jsou důležitými příčinami infekcí centrálního nervového systému (CNS) s významnou úmrtností a zůstávají celosvětově velkým problémem veřejného zdraví. Kryptokoková meningitida (CM), která je běžně považována za oportunní infekci u dospělých s HIV/AIDS, představuje celosvětově 15 % úmrtnosti související s HIV [1]. Kromě toho byl v posledních letech pozorován rostoucí počet pacientů s CM bez HIV, přičemž v některých oblastech se úmrtnost blíží 30 % [2,3]. Vyskytuje se jak u jedinců s přirozenou nebo iatrogenní imunosupresí, tak i u zjevně imunokompetentních jedinců. Přibližně 65–70 % pacientů s non-HIV CM bylo bez jakýchkoli predisponujících faktorů, zejména ve východní Asii [4,5]. S rostoucím počtem transplantací krvetvorných buněk, příjemců transplantací solidních orgánů a podáváním imunosupresiv a kortikosteroidů bude toto onemocnění nabývat ještě většího významu pro veřejné zdraví.

Současné pokyny společnosti Infectious Disease Society of America (IDSA) navrhují použití kombinované antimykotické terapie: normální dávka amfotericinu (0,7-1 mg/kg/den) kombinovaná s flucytosinem po dobu minimálně 4 týdnů, následovaná flukonazolem (600-800 mg/den ) po dobu minimálně 10 týdnů celkem u pacientů s HIV [6]. U ne-HIV a imunokompetentních pacientů však zůstává léčba kontroverzní. Směrnice IDSA doporučila, aby se léčba pacientů bez HIV mohla vztahovat k léčbě pacientů s HIV. To znamená, že v indukčním období se stále podává amfotericin B kombinovaný s flucytosinem. Jelikož však amfotericin B působí na ergosterol nespecificky, má silné vedlejší účinky (hepatorenální toxicita, porucha elektrolytů, anémie, ventrikulární fibrilace atd.). Dávka amfotericinu B proto nemusí být vhodná pro asijské pacienty kvůli odlišnému metabolismu a farmakokinetice léčiva. V prospektivních studiích Bennetta[7] a Dismuke[8] dosáhla nízká dávka amfotericinu B (0,3 mg/kg/den) v kombinaci s flucytosinem míry odpovědi 66 % a 85 % po 6 týdnech. Podobný závěr byl také vyvozen z velké multicentrické retrospektivní studie, že nízká dávka amfotericinu B (<0,7 mg/kg/d) v kombinaci s flucytosinem po dobu minimálně 2 týdnů, následovaná flukonazolem, mohla dosáhnout míry odpovědi 84 %, což naznačuje, že účinnost nízké dávky amfotericinu B (< 0,7 mg/kg/den) může být ekvivalentní s normální dávkou u pacientů bez HIV. Proto plánujeme provést prospektivní, multicentrickou, otevřenou randomizovanou kontrolovanou studii s cílem porovnat účinnost a bezpečnost normální dávky amfotericinu B (0,7 mg/kg/d) a nízké dávky amfotericinu B (0,5 mg/kg/d) v počáteční antimykotická léčba u pacientů s kryptokokovou meningitidou bez HIV.

Přehled studie

Postavení

Zápis na pozvánku

Podmínky

Intervence / Léčba

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

250

Fáze

  • Fáze 4

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Čína
      • Nanning, Čína, 530000
        • The Fourth People's Hospital of Nanning
    • Shanghai
      • Shanghai, Shanghai, Čína, 200040
        • Huashan Hospital

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

  • Dospělý
  • Starší dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Věk více než 18 let
  2. HIV protilátky negativní
  3. Kryptokoková meningitida definovaná jako syndrom konzistentní s CM a jedním nebo více z: 1) pozitivní ink CSF India (pučící zapouzdřené kvasinky), 2) C. neoformans vykultivované z CSF nebo krve, 3) pozitivní test laterálního průtoku antigenu na kryptokokový antigen (LFA) v CSF, 4) pozitivní mozková tkáň reprezentující Cryptococcus
  4. Bez závažných imunokompromitovaných stavů
  5. Informovaný souhlas s účastí daný pacientem nebo přijatelným zástupcem

Kritéria vyloučení:

  1. Dříve kryptokokové onemocnění
  2. V současné době podstupujete léčbu kryptokokové meningitidy a během 96 hodin jste podstoupili ≥72 hodin antikryptokokové meningitidy
  3. Clearance kreatininu nižší než 80 ml/min
  4. Jaterní dysfunkce (definovaná jako ALT nebo AST > 2× ULN a bilirubin > 1,5× ULN nebo ALT nebo AST > 3× ULN nebo bilirubin > 2× ULN)
  5. Cirhóza jater nebo chronické selhání jater
  6. Těhotenství nebo kojení
  7. Známá alergie na studované léky
  8. Nesouhlas – pacient, nebo pokud je nezpůsobilý, jeho odpovědný příbuzný, odmítne vstoupit do studie

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Aktivní komparátor: Normální dávka amfotericinu B (0,7 mg/kg/den)
Studijní režim 1: amfotericin B 0,7 mg/kg/den i.v. plus flucytosin po dobu 4 týdnů
Lék: Amfotericin B 0,7 mg/kg/den i.v. v kombinaci s flucytosinem čtyřikrát denně perorálně po dobu prvních 4 týdnů.
Různé dávkování amfotericinu B
Experimentální: Nízká dávka amfotericinu B (0,5 mg/kg/den)
Amfotericin B 0,5 mg/kg/den i.v. plus flucytosin po dobu 4 týdnů
Lék: Amfotericin B 0,5 mg/kg/den i.v. v kombinaci s flucytosinem čtyřikrát denně perorálně po dobu prvních 4 týdnů.
Různé dávkování amfotericinu B

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Míra úmrtnosti 4 týdny po randomizaci.
Časové okno: 4 týdny
Primárním cílovým ukazatelem byla mortalita 4 týdny po randomizaci. Mortalita byla považována za binární proměnnou a pro test non-inferiority byl použit zobecněný lineární model (GLM). Bude proveden bodový odhad a jednostranný 95% interval spolehlivosti (CI) odhad rozdílu úmrtnosti mezi oběma skupinami. Pokud je horní mezní hodnota 95% CI menší než 0,10 non-inferiority margin, je výsledek výzkumu považován za v souladu s non-inferiority margin. Kaplan-meier byl použit k nakreslení čtyřtýdenních křivek přežití dvou skupin a k testování křivek přežití byla použita metoda log rank. Coxův proporcionální regresní model rizika byl použit k analýze rizika úmrtí (HR) a 95% CI těchto dvou skupin. Analýza citlivosti: ve výše uvedené analýze byli pacienti, kteří ztratili sledování během 4 týdnů, vyloučeni z analýzy citlivosti; Výše uvedený test non-inferiority GLM analýza a Coxův model zahrnovaly matoucí proměnné (základní log10 plísňová zátěž, w
4 týdny

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Míra EFA 2 týdny po randomizaci
Časové okno: 2 týdny
Do analýzy budou zahrnuta všechna zaznamenaná longitudinální kvantitativní měření počtu plísní až do dne 35 (s určitým zpožděním v měřeních do dne 28). EFA bude modelována na základě lineárního modelu se smíšenými účinky s podélným log10-CSF kvantitativním počtem kultivačních plísní jako výsledku, podmínkami interakce mezi léčebnými skupinami a časem od zařazení měření jako pevné kovariáty a náhodné zachycení a sklony specifické pro pacienta. Nejnižší měřitelný kvantitativní počet je 5 CFU/ml a hodnoty pod detekčním limitem (které odpovídají zaznamenaným hodnotám 0) budou považovány za <4,5 CFU/ml, tj. nedetekovatelná měření budou považována za levo cenzurovaná longitudinální pozorování v analýza. Na základě tohoto modelu budou EFA srovnávány mezi 3 léčebnými rameny u všech pacientů (se záměrem léčit), v populaci podle protokolu a podskupinách definovaných imunitním stavem (imunokompromitovaný; imunokompetentní) a výchozí plísňovou zátěží.
2 týdny
urvival do 2 týdnů, 10 týdnů a 6 měsíců po randomizaci
Časové okno: až 6 měsíců
Celkové přežití bude vizualizováno pomocí Kaplan-Meierových křivek a modelováno pomocí Coxova regresního modelu proporcionálních rizik se stratifikací podle imunitního stavu. Kromě toho bude přežití modelováno pomocí multivariabilního Coxova regresního modelu zahrnujícího následující kovariáty navíc k léčebné skupině: výchozí log10 plísňová zátěž, skóre glasgowského kómatu nižší než 15 (ano nebo ne) a imunitní stav.
až 6 měsíců
Invalidita v 10 týdnech a 6 měsících
Časové okno: až 6 měsíců
Skóre invalidity v 10. týdnu sledování je definováno jako vyšší (horší) ze „tří jednoduchých otázek“ a upravené Rankinovo skóre hodnocené v daném časovém bodě a bude kategorizováno jako dobrý výsledek, střední postižení, těžké postižení nebo smrt (v případě, že pacient zemřel před 10 týdny), jak bylo popsáno dříve (wellcome-45). Ordinální 10týdenní skóre ("dobré">"střední"">"závažné"> "smrt") bude porovnáno mezi 3 rameny s proporcionálním pravděpodobnostním logistickým regresním modelem v závislosti na léčebném rameni. Výsledek bude shrnut jako kumulativní poměr šancí s odpovídajícím 95% intervalem spolehlivosti a hodnotou P. Pacienti ztracení ve sledování budou analyzováni podle jejich posledního zaznamenaného stavu postižení. Pokud podíl pacientů ztracených ve sledování přesáhne 10 %, provedeme také alternativní analýzu založenou na vícenásobném dopočtu chybějících hodnot. Tři jednoduché otázky a upravené Rankinovo skóre jsou uvedeny v příloze 4.
až 6 měsíců
Nežádoucí události
Časové okno: 4 týdny
Bude shrnuta frekvence závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a také frekvence specifických nežádoucích účinků (jak z hlediska celkového počtu příhod, tak i počtu pacientů s alespoň jednou příhodou). Podíl pacientů s alespoň jednou takovou příhodou (celkově a pro každou specifickou příhodu zvlášť) bude shrnut a (neformálně) porovnán mezi 3 léčebnými skupinami na základě χ2 testu nebo Fisherova exaktního testu, podle potřeby. 6) Zrakový deficit v 10 týdnech a 6 měsících
4 týdny
Zrakový deficit v 10 týdnech a 6 měsících
Časové okno: až 6 měsíců
Zraková ostrost po 10 týdnech se zaznamenává na 6bodové škále (viz Příloha 5) a bude shrnuta podle léčebného ramene pro každé oko zvlášť a celkově, kde "celkově" je definováno jako nejhorší zaznamenaná ostrost každého oka. Pravděpodobnost "normální ostrosti" (u všech přeživších pacientů s vizuálním hodnocením) bude neformálně porovnána mezi léčebnými rameny s logistickým regresním modelem upraveným pro imunitní stav.
až 6 měsíců
Čas do nové neurologické příhody nebo smrti do 10 týdnů
Časové okno: až 10 týdnů
Doba do první nové neurologické příhody nebo úmrtí do 10 týdnů bude analyzována stejným způsobem jako celkové přežití. Podélná měření intrakraniálního tlaku během prvních 2 týdnů budou modelována pomocí modelu se smíšeným efektem, jak je popsáno pro primární výsledek.
až 10 týdnů
Míra IRIS v 10 týdnech a 6 měsících
Časové okno: až 6 měsíců
Míra IRIS a míra relapsu (definované jako intenzifikace nebo přeléčení antimykotické léčby) budou modelovány pomocí modelů proporcionálních rizik specifických pro příčinu, přičemž léčba je jedinou kovariátou a stratifikace podle imunitního stavu.
až 6 měsíců

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Huashan Hospital

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

13. srpna 2023

Primární dokončení (Odhadovaný)

31. srpna 2025

Dokončení studie (Odhadovaný)

31. srpna 2026

Termíny zápisu do studia

První předloženo

4. prosince 2023

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

11. prosince 2023

První zveřejněno (Odhadovaný)

21. prosince 2023

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)

21. prosince 2023

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

11. prosince 2023

Naposledy ověřeno

1. prosince 2023

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • Huashan Hospital ID

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Australia

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

3
Předplatit