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Amphotéricine B pour les patients atteints de méningite cryptococcique non liée au VIH (ABNCM)

11 décembre 2023 mis à jour par: Li-Ping Zhu, Huashan Hospital

Un essai multicentrique, prospectif et randomisé sur l'amphotéricine B dans le traitement antifongique initial pour les patients atteints de méningite cryptococcique non liée au VIH

Cryptococcus neoformans et C. gatti sont des causes importantes d'infections du système nerveux central (SNC) avec une mortalité importante, restant un grand défi de santé publique dans le monde. Couramment considérée comme une infection opportuniste chez les adultes atteints du VIH/SIDA, la méningite cryptococcique (CM) représente 15 % de la mortalité liée au VIH dans le monde [1]. De plus, un nombre croissant de patients atteints de CM non VIH ont été observés ces dernières années, avec un taux de mortalité approchant les 30 % dans certaines régions [2,3]. Cela survient à la fois chez les personnes souffrant d'immunosuppression naturelle ou iatrogène, ainsi que chez les individus apparemment immunocompétents. Environ 65 à 70 % des patients atteints de CM non VIH étaient sans aucun facteur prédisposant, en particulier en Asie de l'Est [4,5]. Avec le nombre croissant de greffes de cellules souches hématopoïétiques, de receveurs de greffes d'organes solides et d'administration d'agents immunosuppresseurs et de corticostéroïdes, cette maladie revêtira une importance encore plus grande en matière de santé publique.

Les lignes directrices actuelles de l'Infectious Disease Society of America (IDSA) suggèrent l'utilisation d'un traitement antifongique combiné : une dose normale d'amphotéricine (0,7 à 1 mg/kg/jour) associée à de la flucytosine pendant au moins 4 semaines, suivie de fluconazole (600 à 800 mg/jour). ) pendant un minimum de 10 semaines au total pour les patients VIH [6]. Cependant, pour les patients non séropositifs et immunocompétents, le traitement reste controversé. Les lignes directrices de l'IDSA recommandaient que le traitement des patients non séropositifs puisse faire référence au traitement des patients séropositifs. Autrement dit, l'amphotéricine B associée à la flucytosine est toujours administrée pendant la période d'induction. Cependant, comme l'amphotéricine B a un effet non spécifique sur l'ergostérol, elle entraîne de forts effets secondaires (toxicité hépato-rénale, troubles électrolytiques, anémie, fibrillation ventriculaire, etc.). Par conséquent, la dose d’amphotéricine B peut ne pas être appropriée pour les patients asiatiques en raison du métabolisme et de la pharmacocinétique différents du médicament. Dans les études prospectives de Bennett[7] et Dismuke[8], de faibles doses d'amphotéricine B (0,3 mg/kg/j) associées à la flucytosine ont obtenu des taux de réponse de 66 % et 85 % à 6 semaines, respectivement. Une conclusion similaire a également été tirée d'une vaste étude rétrospective multicentrique selon laquelle de faibles doses d'amphotéricine B (<0,7 mg/kg/j) associées à de la flucytosine pendant au moins 2 semaines, suivies de fluconazole, pourraient atteindre un taux de réponse de 84 %, ce qui indique que l'efficacité de l'amphotéricine B à faible dose (< 0,7 mg/kg/j) peut être équivalente à la dose normale chez les patients non infectés par le VIH. Par conséquent, nous prévoyons de mener une étude contrôlée randomisée prospective, multicentrique et ouverte pour comparer l'efficacité et l'innocuité de l'amphotéricine B à dose normale (0,7 mg/kg/j) et de l'amphotéricine B à faible dose (0,5 mg/kg/j) chez le traitement antifongique initial pour les patients atteints de méningite à cryptocoque non liée au VIH.

Aperçu de l'étude

Statut

Inscription sur invitation

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

250

Phase

  • Phase 4

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Chine
      • Nanning, Chine, 530000
        • The Fourth People's Hospital of Nanning
    • Shanghai
      • Shanghai, Shanghai, Chine, 200040
        • Huashan Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Âge supérieur à 18 ans
  2. Anticorps VIH négatifs
  3. Méningite cryptococcique définie comme un syndrome compatible avec une CM et un ou plusieurs des éléments suivants : 1) encre de Chine positive au LCR (levures bourgeonnantes encapsulées), 2) culture de C.neoformans à partir de LCR ou de sang, 3) antigène cryptococcique positif Test d'antigène à flux latéral (LFA) dans le LCR, 4) tissu cérébral positif représentant Cryptococcus
  4. N'avoir aucune condition immunodéprimée grave
  5. Consentement éclairé à participer donné par le patient ou un représentant acceptable

Critère d'exclusion:

  1. Maladie cryptococcique antérieure
  2. Vous recevez actuellement un traitement contre la méningite cryptococcique et avez reçu ≥ 72 heures de traitement contre la méningite cryptococcique en 96 heures.
  3. Clairance de la créatinine inférieure à 80 ml/min
  4. Dysfonctionnement hépatique (défini comme ALT ou AST > 2 × LSN et bilirubine > 1,5 × LSN, ou ALT ou AST > 3 × LSN, ou bilirubine > 2 × LSN)
  5. Cirrhose du foie ou insuffisance hépatique chronique
  6. Grossesse ou allaitement
  7. Allergie connue aux médicaments à l'étude
  8. Défaut de consentement - le patient, ou s'il est incapable, son parent responsable, refuse de participer à l'étude

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: Amphotéricine B à dose normale (0,7 mg/kg/j)
Schéma d'étude 1 : amphotéricine B 0,7 mg/kg/jour i.v. plus flucytosine pendant 4 semaines
Médicament: Amphotéricine B 0,7 mg/kg/jour i.v. associé à la flucytosine quatre fois par jour par voie orale pendant les 4 premières semaines.
Différents dosages d'amphotéricine B
Expérimental: Amphotéricine B à faible dose (0,5 mg/kg/j)
Amphotéricine B 0,5 mg/kg/jour i.v. plus flucytosine pendant 4 semaines
Médicament: Amphotéricine B 0,5 mg/kg/jour i.v. associé à la flucytosine quatre fois par jour par voie orale pendant les 4 premières semaines.
Différents dosages d'amphotéricine B

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de mortalité 4 semaines après la randomisation.
Délai: 4 semaines
Le critère d'évaluation principal était le taux de mortalité 4 semaines après la randomisation. La mortalité a été traitée comme une variable binaire et le modèle linéaire généralisé (GLM) a été utilisé pour le test de non-infériorité. Une estimation ponctuelle et une estimation unilatérale de l'intervalle de confiance (IC) à 95 % de la différence de mortalité entre les deux groupes seront effectuées. Si la valeur limite supérieure de l'IC à 95 % est inférieure à 0,10 de la marge de non-infériorité, le résultat de la recherche est considéré comme conforme à la marge de non-infériorité. Kaplan-meier a été utilisé pour tracer les courbes de survie à quatre semaines des deux groupes, et la méthode du log-rank a été utilisée pour tester les courbes de survie. Le modèle de régression à risque proportionnel de Cox a été utilisé pour analyser le risque de décès (HR) et l'IC à 95 % des deux groupes. Analyse de sensibilité : dans l'analyse ci-dessus, les patients ayant perdu le suivi dans les 4 semaines ont été exclus de l'analyse de sensibilité ; Le test de non-infériorité ci-dessus, l'analyse GLM et le modèle de Cox incluaient des variables confondantes (charge fongique Log10 de base, w
4 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux d'AGE à 2 semaines après la randomisation
Délai: 2 semaines
Toutes les mesures quantitatives longitudinales enregistrées du nombre de champignons jusqu'au jour 35 (en tenant compte de certains retards dans les mesures du jour 28) seront incluses dans l'analyse. L'EFA sera modélisée sur la base d'un modèle linéaire à effets mixtes avec des comptes fongiques de culture quantitative longitudinale log10-CSF comme résultat, les termes d'interaction entre les groupes de traitement et le temps écoulé depuis l'inscription de la mesure en tant que covariables fixes et intersections et pentes aléatoires spécifiques au patient. Le nombre quantitatif mesurable le plus bas est de 5 CFU/ml et les valeurs inférieures à la limite de détection (qui correspondent aux valeurs enregistrées de 0) seront traitées comme < 4,5 CFU/ml, c'est-à-dire que les mesures non détectables seront traitées comme des observations longitudinales censurées à gauche dans l'analyse. Sur la base de ce modèle, l'EFA sera comparée entre les 3 bras de traitement chez tous les patients (intention de traiter), dans la population selon le protocole et sous-groupes définis par le statut immunitaire (immunodéprimé; immunocompétent) et la charge fongique de base.
2 semaines
survie jusqu'à 2 semaines, 10 semaines et 6 mois après la randomisation
Délai: Jusqu'à 6 mois
La survie globale sera visualisée à l'aide des courbes de Kaplan-Meier et modélisée à l'aide du modèle de régression à risques proportionnels de Cox avec stratification par statut immunitaire. De plus, la survie sera modélisée avec un modèle de régression multivarié de Cox incluant les covariables suivantes en plus du groupe de traitement : charge fongique log10 de base, score de coma de Glasgow inférieur à 15 (oui ou non) et statut immunitaire.
Jusqu'à 6 mois
Invalidité à 10 semaines et 6 mois
Délai: Jusqu'à 6 mois
Le score d'invalidité à la semaine 10 de suivi est défini comme le plus élevé (le pire) des « trois questions simples » et du score de Rankin modifié évalué à ce moment-là, et sera classé comme bon résultat, invalidité intermédiaire, incapacité grave ou décès (au cas où le patient décèderait avant 10 semaines) comme décrit précédemment (wellcome-45). Le score ordinal à 10 semaines (« bon » > « intermédiaire » > « sévère » > « décès ») sera comparé entre les 3 bras avec un modèle de régression logistique à cotes proportionnelles en fonction du bras de traitement. Le résultat sera résumé sous forme d'un rapport de cotes cumulé avec un intervalle de confiance à 95 % et une valeur P correspondants. Les patients perdus de vue seront analysés en fonction de leur dernier statut d'invalidité enregistré. Si le taux de patients perdus de vue dépasse 10 %, nous réaliserons également une analyse alternative basée sur l'imputation multiple des valeurs manquantes. Les trois questions simples et le score de Rankin modifié sont répertoriés en annexe 4.
Jusqu'à 6 mois
Événements indésirables
Délai: 4 semaines
La fréquence des effets indésirables graves et de grade 3 et 4 ainsi que la fréquence des événements indésirables spécifiques seront résumées (à la fois en termes de nombre total d'événements ainsi que de nombre de patients avec au moins un événement). La proportion de patients présentant au moins un de ces événements (globalement et pour chaque événement spécifique séparément) sera résumée et (de manière informelle) comparée entre les 3 groupes de traitement sur la base du test χ2 ou du test exact de Fisher, selon le cas. 6) Déficit visuel à 10 semaines et 6 mois
4 semaines
Déficit visuel à 10 semaines et 6 mois
Délai: Jusqu'à 6 mois
L'acuité visuelle à 10 semaines est enregistrée sur une échelle de 6 points (voir Annexe 5) et sera résumée par bras de traitement pour chaque œil séparément et globalement où « globalement » est défini comme la pire acuité enregistrée de chaque œil. Les chances d'avoir une « acuité normale » (parmi tous les patients survivants avec une évaluation visuelle) seront comparées de manière informelle entre les bras de traitement avec un modèle de régression logistique ajusté en fonction du statut immunitaire.
Jusqu'à 6 mois
Délai jusqu'à un nouvel événement neurologique ou un décès jusqu'à 10 semaines
Délai: jusqu'à 10 semaines
Le délai jusqu'au premier nouvel événement neurologique ou décès jusqu'à 10 semaines sera analysé de la même manière que la survie globale. Les mesures longitudinales de la pression intracrânienne au cours des 2 premières semaines seront modélisées à l'aide d'un modèle à effets mixtes tel que décrit pour le résultat principal.
jusqu'à 10 semaines
Taux d'IRIS à 10 semaines et 6 mois
Délai: Jusqu'à 6 mois
Le taux d'IRIS et le taux de rechute (défini comme l'intensification ou le retraitement du traitement antifongique) seront modélisés avec des modèles de risques proportionnels spécifiques à la cause avec le traitement comme seule covariable et stratification par statut immunitaire.
Jusqu'à 6 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Huashan Hospital

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

13 août 2023

Achèvement primaire (Estimé)

31 août 2025

Achèvement de l'étude (Estimé)

31 août 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

4 décembre 2023

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

11 décembre 2023

Première publication (Estimé)

21 décembre 2023

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

21 décembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

11 décembre 2023

Dernière vérification

1 décembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • Huashan Hospital ID

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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