Evaluatie in de praktijk van de impact van NIrsevimab op noodgebruik bij BRONCHIOlitis (EPINIR-BRONC)

Bronchiolitis is een zeer vaak voorkomende virale infectie van de onderste luchtwegen bij zuigelingen, die bestaat uit zwelling van de kleine luchtwegen in de longen. Tekenen en symptomen beginnen doorgaans met rhinitis en hoesten, die zich kunnen ontwikkelen tot tachypneu, piepende ademhaling, ruis, gebruik van hulpspieren en/of neusflare. De meest voorkomende etiologie van bronchiolitis is het respiratoir syncytieel virus (RSV), waarbij de hoogste incidentie van infectie optreedt tussen oktober en maart op het noordelijk halfrond. RSV kan een ernstige ziekte veroorzaken bij zuigelingen en sommige kinderen en resulteert in een groot aantal bezoeken aan de spoedeisende hulp en artsenpraktijken per jaar. Premature baby's en kinderen met een chronische longziekte of prematuriteit of een significante aangeboren hartziekte lopen het grootste risico op ernstige RSV-ziekte.

Volgens de American Academy of Pediatrics wordt jaarlijks ongeveer 1% tot 3% van de kinderen jonger dan 12 maanden in de Verenigde Staten in het ziekenhuis opgenomen vanwege RSV. Soortgelijke cijfers zijn te vinden in andere landen. Ondanks de enorme last die RSV-infecties bij zuigelingen met zich meebrengen, was er geen specifieke effectieve behandeling, noch een effectieve preventiestrategie beschikbaar voor voldragen en gezonde zuigelingen. Het enige door de FDA goedgekeurde product om ernstige RSV-ziekte bij zuigelingen en jonge kinderen te voorkomen was palivizumab, een monoklonaal antilichaam. De American Academy of Pediatrics (AAP) beveelt palivizumab echter alleen aan voor kinderen met bepaalde onderliggende medische aandoeningen (die <5% van alle zuigelingen omvatten). In juli 2023 keurde de Food and Drug Administration nirsevimab (Beyfortus®), een langwerkend monoklonaal antilichaam, goed voor passieve immunisatie om RSV-geassocieerde lagere luchtweginfecties bij zuigelingen en jonge kinderen te voorkomen. Beyfortus® is geïndiceerd voor de preventie van RSV-ziekte van de lagere luchtwegen bij pasgeborenen en zuigelingen geboren tijdens of in hun eerste RSV-seizoen, en bij kinderen tot 24 maanden oud die tijdens hun tweede RSV-seizoen kwetsbaar blijven voor ernstige RSV-ziekte. In Europa heeft het Europees Geneesmiddelenbureau in oktober 2022 het gebruik van BEYFORTUS goedgekeurd. In Frankrijk keurde de Haute Autorité de Santé (HAS) het gebruik van BEYFORTUS in juli 2023 goed, te beginnen in september 2023. Beyfortus wordt toegediend als een enkele intramusculaire injectie vóór of tijdens het RSV-seizoen. Deze enkele dosis kan bescherming bieden gedurende het hele RSV-seizoen.

De veiligheid en werkzaamheid van Beyfortus® werden ondersteund door drie klinische onderzoeken (1-3). De belangrijkste maatstaf voor de werkzaamheid was de incidentie van medisch begeleide RSV-infectie van de onderste luchtwegen (MA RSV LRTI), beoordeeld gedurende 150 dagen na toediening van Beyfortus®. Eén onderzoek omvatte 1.453 premature baby's (geboren met een zwangerschapsduur van meer dan of gelijk aan 29 weken zwangerschap tot een zwangerschapsduur van minder dan 35 weken) die geboren waren tijdens of aan het begin van hun eerste RSV-seizoen (1). Van de 1.453 premature baby's in het onderzoek kregen 969 een enkele dosis Beyfortus® en 484 een placebo. Van de zuigelingen die met Beyfortus® werden behandeld, kregen 25 (2,6%) MA RSV LRTI, vergeleken met 46 (9,5%) zuigelingen die placebo kregen. Beyfortus® verminderde het risico op MA RSV LRTI met ongeveer 70% ten opzichte van placebo. Een tweede onderzoek omvatte 1.490 voldragen en laat premature baby's (geboren na een zwangerschapsduur van meer dan of gelijk aan 35 weken), van wie 994 een enkele dosis Beyfortus® kregen en 496 van hen een placebo (2). Van de zuigelingen die met Beyfortus® werden behandeld, waren er 12 (1,2%) ervaren MA RSV LRTI vergeleken met 25 (5,0%) zuigelingen die placebo kregen. Beyfortus® verminderde het risico op MA RSV LRTI met ongeveer 75% ten opzichte van placebo. In een derde gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studie waarin de veiligheid van nirsevimab voor RSV bij zuigelingen met hart- of longaandoeningen of prematuren werd beoordeeld, rapporteerden auteurs dat het veiligheidsprofiel van nirsevimab vergelijkbaar was met dat van palivizumab.

Doel Het doel van ons observationeel onderzoek is om in de echte wereld de effectiviteit van nirsevimab op het gebruik van de Spoedeisende Hulp voor bronchiolitis te beoordelen, evenals op de effectiviteit van nirsevimab om ziekenhuisopnames en gezondheidszorggebruik in Frankrijk te verminderen, waar een nationale campagne om nirsevimab aan jonge kinderen toe te dienen zuigelingen vermeld op 14 september 2023.

Type onderzoek Retrospectief observationeel onderzoek van medische dossiers die systematische en prospectieve gegevens bevatten over de nirsevimab-immunisatiestatus van patiënten die de afdeling spoedeisende hulp bezoeken.

Methodologie Deze retrospectieve observationele studie omvat de analyse van twee datasets. Aan de ene kant zullen gegevens van alle baby's die zich op de afdeling spoedeisende hulp melden en bij wie bronchiolitis is vastgesteld, worden opgehaald uit medische en verpleegkundige dossiers en degenen die nirsevimab hebben gekregen, zullen worden vergeleken met degenen die dit medicijn niet hebben gekregen voorafgaand aan het bezoek aan de spoedeisende hulp. Aan de andere kant zullen we, omdat we de toediening van nirsevimab hebben opgenomen in onze systematische gegevensverzameling over de immunisatie van alle baby's die onze spoedeisende hulp bezoeken, de nirsevimab-immunisatiestatus gebruiken van baby's bij wie de diagnose bronchiolitis is gesteld, en die van kinderen die geen bronchiolitis hebben, om de effectiviteit te beoordelen. (real-world effect) van nirsevimab op het gebruik op de spoedeisende hulp en ziekenhuisopname.

We hebben in onze medische en verpleegkundige dossiers van alle patiënten met bronchiolitis gegevens opgenomen over de vorige toediening van nirsevimab op 14 oktober 2023. We hebben op 31 oktober 2023 ook de nirsevimab-toediening opgenomen in onze medische en verpleegkundige dossiers van alle kinderen jonger dan 13 maanden die onze spoedeisende hulp bezochten, ongeacht de reden van het bezoek aan de spoedeisende hulp.

Steekproefberekening We gebruikten ons primaire doel, het meten van de effectiviteit van nirsevimab in de praktijk om het gebruik van pediatrische spoedeisende hulp (PED) te verminderen, als doel om onze steekproefpopulatie te berekenen. We berekenden het benodigde aantal proefpersonen door de ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval voor de effectiviteit in te stellen op 20% bij zuigelingen van 0 tot 6 maanden. We gingen uit van een incidentie van bronchiolitis van 20% bij zuigelingen tot één jaar oud die de PED bezochten tijdens het bronchiolitisseizoen, een effectiviteit van 50% van Beyfortus® om het PED-gebruik voor bronchiolitis te verminderen, en een percentage van 30% van de toediening van Beyfortus® in de 0 -6 maanden bevolking. We hebben de variantie van de screeningsmethode-schatter berekend met behulp van de delta-methode. Met de bovengenoemde hypothesen hebben we vastgesteld dat er minimaal 500 baby's tot een jaar oud nodig zullen zijn. Omdat tijdens het bronchiolitisseizoen wekelijks ongeveer 100 baby's van 0 tot 6 maanden onze PED bezoeken, verwachten we het benodigde monster te verzamelen via bezoeken van oktober tot december.

REFERENTIES

1. Griffin MP, Yuan Y, Takas T, Domachowske JB, Madhi SA, Manzoni P, et al. Enkelvoudige dosis nirsevimab voor de preventie van RSV bij premature baby's. N Engels J Med. 2020;383(5):415-25.
2. Hammitt LL, Dagan R, Yuan Y, Baca Cots M, Bosheva M, Madhi SA, et al. Nirsevimab voor de preventie van RSV bij gezonde, laattijdige en voldragen baby's. N Engels J Med. 2022;386(9):837-46.
3. Domachowske J, Madhi SA, Simoes EAF, Atanasova V, Cabanas F, Furuno K, et al. Veiligheid van nirsevimab voor RSV bij zuigelingen met hart- of longziekten of prematuren. N Engels J Med. 2022;386(9):892-4.