Geselecteerde immunologische indicatoren en microbiota bij patiënten met vroeggeboorte en pre-eclampsie (PRIME)

DOELSTELLINGEN

Het primaire doel van dit project is het bepalen van de verschillen tussen de circulerende verzameling regulatoire Treg-subpopulatieverhoudingen en de placentapopulaties bij patiënten met vroeggeboorte en pre-eclampsie. Voor het primaire doel is een pilotstudie uitgevoerd. Een ander doel is het evalueren van het effect van microbiota op de regulatie van Treg-cellen, vooral in relatie tot mechanismen van vroeggeboorte en pre-eclampsie. Met de groeiende kennis van de rol van de microbiota wordt aangenomen dat de microbiota van de moeder zelfs prenataal de setting van immuunregulerende reacties aanzienlijk zou kunnen beïnvloeden. Omdat Treg een sleutelrol speelt bij het reguleren van het immunologische evenwicht en onmisbaar is voor het induceren en behouden van perifere tolerantie, veronderstellen we dat afwijkingen in het functioneren van deze populatie belangrijke factoren zijn bij het verhogen van het risico op zwangerschapspathologieën (vroeggeboorte en pre-eclampsie). Een dergelijke ontregeling gaat hoogstwaarschijnlijk gepaard met verstoring van het fysiologische epigenetische profiel van Treg, dat op zijn beurt wordt beïnvloed door een afwijkende samenstelling van de microbiota. Een beter begrip van deze processen en identificatie van positief of negatief deelnemende bacteriesoorten zou een betrouwbaardere voorspelling van risico-zwangerschap mogelijk kunnen maken en het preventief kunnen toepassen van modulatie van de microbiota mogelijk maken.

Vroeggeboorte wordt gedefinieerd als zwangerschapsafbreking vóór het einde van zwangerschapsweek 37. Het speelt een rol bij 10% van alle zwangerschappen, inclusief spontane of medisch geïnduceerde bevallingen. De inspanningen om vroegtijdige bevalling uit te stellen worden voortdurend ontwikkeld om de gevolgen, zoals een laag geboortegewicht en andere risicogebeurtenissen, tot een minimum te beperken. Pre-eclampsie is een ernstige bloeddrukaandoening die tijdens de zwangerschap ontstaat. Mensen met pre-eclampsie hebben vaak een hoge bloeddruk (hypertensie) en een hoog eiwitgehalte in de urine (proteïnurie). Het speelt een rol bij 5% van alle zwangerschappen. Pre-eclampsie ontstaat doorgaans na de twintigste week van de zwangerschap. Het kan ook andere organen in het lichaam aantasten en gevaarlijk zijn voor zowel de moeder als haar ongeboren kind. Daarom is een groot aantal wetenschappelijke onderzoeken nu gericht op het vroegtijdig voorspellen van vroeggeboorte en pre-eclampsie en op het vinden van een specifieke parameter om het risico van vroegtijdige bevalling en pre-eclampsie bij vrouwelijke patiënten in te schatten.

HYPOTHESE EN DOELSTELLINGEN

Hypothese 1: Een disbalans tussen tolerogene T-celsubsets (Treg, Th2, Th9 en Th22) en pro-inflammatoire subsets (Th1 en Th17) is een teken van vroeggeboorte of pre-eclampsie.

Specifiek doel 1: Bepalen van de verschillen tussen de circulerende en placentale T-celsubpopulaties bij patiënten met vroeggeboorte en pre-eclampsie. Eerder gepubliceerde analyses van bomen en hun fenotypische eigenschappen geven onduidelijke of zelfs tegenstrijdige resultaten. Om deze reden stellen we een meer diepgaande aanpak voor die diepe immunofenotypering combineert die in staat is om effector T-cel-, Treg- en NK-celsubsets en hun kwalitatieve fenotype te identificeren, samen met beoordeling van de functionele mogelijkheden van Tregs.

Hypothese 2: Er kunnen bepaalde bacteriesoorten in de microbiota worden geïdentificeerd die het epigenetische onderhoud van het Treg-fenotype moduleren.

Specifiek doel 2: Bepalen van de invloed van microbiota op de Treg-regulatie. Blootstelling aan microbiota is een van de belangrijkste omgevingsfactoren die in de perinatale periode worden geïntroduceerd. Het vermogen van bepaalde probiotische bacteriesoorten om immunologische tolerantie te bevorderen, ontstekingen en ongewenste reactiviteit tegen te gaan, wordt vastgesteld in de context van de darmgezondheid. Het is bekend dat zowel bacteriën als hun metabolische producten het immuunsysteem vormen. Door de epigenetische programmering te beïnvloeden moduleren ze het fenotype en de functie van een verscheidenheid aan immuuncellen, waaronder Tregs. We veronderstellen dat nuttige bacteriesoorten kunnen worden geïdentificeerd om het juiste epigenetische onderhoud van het Treg-fenotype, de functie en de stabiliteit te bevorderen, en zo de tolerogene rol van Treg te ondersteunen. Integendeel, bepaalde bacteriesoorten zullen bijdragen aan de epigenetische ontregeling van Treg en een meer pro-inflammatoire omgeving introduceren met functioneel deficiënte Treg-cellen. Om deze hypothese te testen, zullen we de microbiële samenstelling karakteriseren van materiaal dat bij de moeder is verzameld door middel van orale, rectale en vaginale uitstrijkjes tijdens de zwangerschap en op het moment van de geboorte.

KARAKTERISERING VAN VERWACHTE RESULTATEN

Het belangrijkste resultaat van het project zal het verbeteren van het begrip zijn van de regulerende processen die betrokken zijn bij het immuunevenwicht bij vroeggeboorte en pre-eclampsie. Speciale aandacht zal worden besteed aan de dynamiek en functionele kenmerken van Treg en hun subpopulaties, rekening houdend met de rol van de microbiota van de moeder. De verkregen resultaten zullen worden gepresenteerd op zowel nationale als internationale congressen en symposia en ook worden gepubliceerd in internationaal relevante tijdschriften.