Utvalda immunologiska indikatorer och mikrobiota hos patienter med för tidig födsel och havandeskapsförgiftning (PRIME)

MÅL

Det primära målet med detta projekt är att fastställa skillnaderna mellan den cirkulerande poolen av regulatoriska Treg-subpopulationsandelar och placentapopulationerna hos patienter med för tidig födsel och havandeskapsförgiftning. Pilotstudie genomfördes för det primära målet. Ett annat mål är att utvärdera effekten av mikrobiota på regleringen av Treg-celler, särskilt i relation till mekanismer för för tidig födsel och havandeskapsförgiftning. Med växande kunskap om mikrobiotans roll anses det att moderns mikrobiota avsevärt kan påverka inställningen av immunreglerande svar även prenatalt. Eftersom Treg spelar en nyckelroll för att reglera den immunologiska balansen och är oumbärliga för induktion och upprätthållande av perifer tolerans, antar vi att avvikelser i funktion av denna population är viktiga faktorer för att öka risken för graviditetspatologier (för tidig födsel och havandeskapsförgiftning). Sådan dysreglering åtföljs med största sannolikhet av störningar av den fysiologiska Treg epigenetiska profilen som i sin tur påverkas av avvikande mikrobiotasammansättning. Bättre förståelse för dessa processer och identifiering av positivt eller negativt deltagande bakteriearter skulle kunna möjliggöra mer tillförlitlig förutsägelse av risk-graviditet och möjliggöra att modulering av mikrobiota kan tillämpas förebyggande.

För tidig födsel definieras som graviditetsavbrott före slutet av graviditetsvecka 37. Det spelar en roll i 10 % av alla graviditeter inklusive spontana eller medicinskt inducerade förlossningar. Arbetet med att skjuta upp för tidig förlossning utvecklas kontinuerligt för att minimera konsekvenserna som låg födelsevikt och andra riskhändelser. Preeklampsi är ett allvarligt blodtryckstillstånd som utvecklas under graviditeten. Personer med havandeskapsförgiftning har ofta högt blodtryck (hypertoni) och höga nivåer av protein i urinen (proteinuri). Det spelar roll i 5% av alla graviditeter. Preeklampsi utvecklas vanligtvis efter den 20:e graviditetsveckan. Det kan även påverka andra organ i kroppen och vara farligt för både mamman och hennes ofödda barn. Därför är ett stort antal vetenskapliga studier nu fokuserade på den tidiga förutsägelsen av för tidig förlossning och havandeskapsförgiftning och på att hitta en specifik parameter för att uppskatta kvinnliga patienter med risk för för tidigt förlossning och havandeskapsförgiftning.

HYPOTES OCH MÅL

Hypotes 1: Obalans mellan tolerogena T-cellsundergrupper (Treg, Th2, Th9 och Th22) och proinflammatoriska undergrupper (Th1 och Th17) är ett tecken på för tidig födsel eller havandeskapsförgiftning.

Specifikt mål 1: Bestäm skillnaderna mellan de cirkulerande och placenta T-cellsubpopulationerna hos patienter med för tidig födsel och havandeskapsförgiftning. Tidigare publicerade analyser av träd och deras fenotypiska egenskaper ger ofullständiga eller till och med motsägelsefulla resultat. Av denna anledning föreslår vi ett mer djupgående tillvägagångssätt som kombinerar djup immunfenotypning som kan identifiera effektor-T-celler, Treg- och NK-cellundergrupper och deras kvalitativa fenotyp tillsammans med bedömning av funktionella egenskaper hos Tregs.

Hypotes 2: Vissa bakteriearter av mikrobiota kan identifieras för att modulera epigenetiskt underhåll av Treg-fenotypen.

Specifikt mål 2: Bestäm inverkan av mikrobiota på Treg-regleringen. Exponering för mikrobiota är en av de viktigaste miljöfaktorerna som introduceras under den perinatala perioden. Förmågan hos vissa probiotiska bakteriearter att främja immunologisk tolerans, begränsa inflammation och oönskad reaktivitet håller på att etableras i samband med tarmhälsa. Både bakterier och deras ämnesomsättningsprodukter är kända för att forma immunförsvaret. Genom att påverka den epigenetiska programmeringen modulerar de fenotyp och funktion hos en mängd olika immunceller inklusive Tregs. Vi antar att nyttiga bakteriearter kan identifieras för att främja lämpligt epigenetiskt underhåll av Treg-fenotyp, funktion och stabilitet, och därmed stödja Treg-tolerogen roll. Tvärtom kommer vissa bakteriearter att bidra till Treg epigenetisk dysreglering och introducera en mer pro-inflammatorisk miljö med funktionellt bristfälliga Treg-celler. För att testa denna hypotes kommer vi att karakterisera mikrobiell sammansättning av material som samlats in från modern genom orala, rektala och vaginala pinnprover under graviditeten och vid födseln.

KARAKTERISERING AV FÖRVÄNTADE RESULTAT

Huvudresultatet av projektet kommer att vara att förbättra förståelsen för de regulatoriska processer som deltar i immunbalansen vid för tidig födsel och havandeskapsförgiftning. Särskild uppmärksamhet kommer att ges till dynamiken och funktionella egenskaperna hos Treg och deras subpopulationer, med tanke på rollen av moderns mikrobiota. De erhållna resultaten kommer att presenteras på både nationella och internationella kongresser och symposier och även publiceras i internationellt påverkade tidskrifter.