Veiligheids- en werkzaamheidsstudie van NGGT006 bij patiënten met refractaire hypercholesterolemie

Inclusiecriteria:

1. 18 ≤ leeftijd ≤ 55 jaar oud;
2. Een patiënt met een duidelijke diagnose van refractaire hypercholesterolemie en door genetische tests bevestigd dat het om familiale hypercholesterolemie gaat;
3. AAV-bindende antilichaamtiter ≤1:80 en AAV-neutraliserend antilichaam ≤1:5;
4. 18≤BMI (body mass index)≤35;

5. Tijdens de screeningsperiode hebben de proefpersonen een stabiele maximaal getolereerde dosis lipidenverlagende medicatie gekregen, maar het LDL-C was nog steeds ≥70 mg/dl bij klinische atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen; of het LDL-C-niveau was ≥ 100 mg/dl zonder klinische atherosclerotische cardiovasculaire ziekte: de hoogst getolereerde dosis heeft betrekking op (er moet tegelijkertijd aan het volgende worden voldaan):

   ① Matige tot hoge doses statines gedurende ≥4 weken, ongeacht of deze alleen worden gebruikt of in combinatie met andere lipidenverlagende geneesmiddelen; uitzonderingen: proefpersonen kunnen statines niet verdragen; of proefpersonen kunnen om andere redenen, zoals een lage BMI, enz., geen statinebehandeling krijgen;

   ② Ezetimibe ≥ 4 weken;

   ③ Alirocumab 150 mg Q2W of 300 mg Q4W; evolocumab 140 mg Q2W of 420 mg Q4W; ≥8 weken; En tijdens het klinische proefproces moet elke aanpassing met betrekking tot het type en de dosering van lipidenverlagende medicijnen door de onderzoeker worden goedgekeurd;

6. Stabiel gezond dieet gedurende ≥12 weken, en kan gedurende de gehele klinische proef een gezond dieet volgen;
7. Het vrijwillig ondertekenen van het geïnformeerde toestemmingsformulier en bereid zijn zich aan het proefbezoekplan te houden;
8. Bereid om tijdens de onderzoeksperiode een vergelijkbare hoeveelheid en intensiteit aan lichaamsbeweging te behouden als tijdens de basisperiode;
9. Handhaaf goede leefgewoonten, heb geen geschiedenis van alcoholisme of alcoholafhankelijkheid (ICD-10-diagnose is F10)
10. Geen nieuwe of terugkerende cardiovasculaire voorvallen (myocardinfarct, herseninfarct, etc.) binnen een half jaar;
11. Geen stentimplantatieplan binnen drie maanden;
12. Vrouwelijke proefpersonen hebben gedurende 14 dagen vóór de toediening geen geslachtsgemeenschap gehad en uit hun bloedtesten blijkt dat zij niet zwanger zijn;
13. Personen in de vruchtbare leeftijd komen overeen om zeer effectieve anticonceptiemaatregelen te gebruiken gedurende ten minste 365 dagen vanaf het moment van toediening van NGGT006.

Uitsluitingscriteria:

1. Secundaire hyperlipidemie;
2. Gebruik van andere geneesmiddelen of voedingsproducten die de bloedlipiden kunnen beïnvloeden (zoals fibraten) binnen 6 weken;
3. In de afgelopen 2 maanden een low-density lipoproteïne-aferese (LDL-aferese) hebben ondergaan;
4. Grote gewichtsschommelingen (≥5kg) in de afgelopen 2 maanden;
5. Positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis C, humaan immunodeficiëntievirus (HIV), syfilistest of andere infecties (zoals Epstein-Barr-virus, Mycoplasma pneumoniae, tuberculosevirus, HPV, Chlamydia pneumoniae, respiratoir syncytieel virus, adenovirus en coxsackievirus groep B , enz.);
6. Klinisch significante afwijkingen in de leverfunctietest: alanineaminotransferase (ALAT) >2 x bovengrens van normaal (ULN) en/of aspartaataminotransferase (ASAT) >2 x ULN;
7. RR bij de basislijn >160/100 mmHg (één herhaalde meting is toegestaan);
8. Oncontroleerbaar myocardinfarct of hartfalen, en degenen die binnen een jaar een operatie plannen; of nieuw acuut coronair syndroom in de afgelopen zes maanden;
9. Diabetes gediagnosticeerd binnen 3 maanden of met slechte controle (HbA1c >9%);
10. Abnormale schildklierfunctie, of patiënten die schildklierhormoonsubstitutietherapie gebruiken maar slecht onder controle zijn (TSH binnen het normale bereik gedurende <12 weken);
11. Acute of chronische nierinsufficiëntie;
12. Hemoglobine (Hb) < 120 g/l (mannelijk), Hb < 110 (vrouwelijk);
13. Abnormaal aantal bloedplaatjes of morfologie;
14. Anamnese of laboratoriumtests die wijzen op trombose;
15. Had contra-indicaties voor glucocorticoïden (bijvoorbeeld epilepsie, ernstige schizofrenie, actieve maagzweer);
16. Gebruikte systemische behandeling met glucocorticoïden binnen 6 weken vóór inschrijving;
17. Levensverwachting minder dan 1 jaar;
18. Lijdt aan kwaadaardige tumoren zoals leverkanker; leverfibrose;
19. Eerdere gentherapiebehandeling;
20. Overgevoeligheid voor AAV-preparaten (bijvoorbeeld trehalose) of cortison of immunosuppressiva (sirolimus, rituximab, tacrolimus);
21. Lijdend aan een immunodeficiëntieziekte
22. Deelname aan een andere klinische proef binnen 3 maanden;
23. Vrouwen die borstvoeding geven;
24. Elke andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet geschikt is voor het onderzoek.