SVF voor de behandeling van longfibrose na COVID-19 (SVFCOVID-19)

De recente uitbraak van het coronavirus 2 (SARS-CoV-2) heeft zich snel over de hele wereld verspreid, wat heeft geresulteerd in een wereldwijde pandemie met verwoestende sociaal-economische gevolgen. Nadat de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) de noodsituatie op het gebied van de volksgezondheid heeft uitgeroepen, is er dringend behoefte aan de ontwikkeling van effectieve therapeutische strategieën voor ernstig zieke COVID-19-patiënten. Deze nieuwe virusstam veroorzaakt een complexe ziekte met een breed scala aan verschijningsvormen, van milde symptomen tot multi-orgaanfalen. Een gemeenschappelijk kenmerk van ernstige gevallen is de pathologisch complexe ‘cytokinestorm’ die zich manifesteert als een excessieve immuunrespons met snelle progressie van de ziekte en hoge mortaliteit. In het bijzonder worden de ernstige gevolgen van SARS CoV-2 in verband gebracht met een verhoogd C-reactief proteïne en interleukine-6 ​​in de longen. Een COVID-19-infectie kan snel decompenseren tot ernstige ademhalingsinsufficiëntie, waarvoor intubatie en mechanische ventilatie nodig zijn. De behoefte aan mechanische ventilatie voorspelt een slechte prognose, met een gerapporteerd sterftecijfer tot 88%.

Overlevenden van een COVID-19-longontsteking worden geconfronteerd met de gevolgen van hun ziekte die meerdere orgaansystemen aantasten. In het bijzonder vertoont een aanzienlijk aantal aanhoudende problemen met kortademigheid en verminderde oxygenatie, waardoor voorheen gezonde patiënten veranderen in door virussen geïnduceerde longkreupels. Het mechanisme hiervoor is de intense littekenvorming en vernietiging van de microcirculatie in de longen van COVID-19-overlevenden. Er is een dringende behoefte aan de ontwikkeling van behandelingsprotocollen die in staat zijn de mate van longfibrose te verminderen en lokale angiogenese te bevorderen om gewonde longblaasjes beter te ondersteunen.

In de afgelopen decennia zijn mesenchymale stromale cellen (MSC's) naar voren gekomen als een potentieel therapeutisch middel voor celgebaseerde therapieën vanwege de gunstige effecten op immuunmodulatie en weefselherstel/regeneratie. Deze cellen bezitten eigenschappen die uniek zijn voor zelfvernieuwing en het vermogen om te differentiëren in meerdere lijnen. MSC's worden in kleine aantallen aangetroffen in beenmerg (BMSC) en navelstrengweefsel. MSC's worden ook aangetroffen in vetweefsel (ook wel ASC's genoemd) waar ze voorkomen als onderdeel van een meercellige populatie, de stromale vasculaire fractie (SVF). ASC-populaties zijn 500-1000 overvloediger dan hun tegenhangers in het beenmerg.

Vetweefsel levert een bron van Stromal Vasculaire Fractie (SVF) die kan worden geïsoleerd en getransplanteerd naar de patiënt tijdens dezelfde chirurgische ingreep, op het zorgpunt. SVF is een heterogeen mengsel van stromale voorlopercellen, pericyten, endotheliale voorlopercellen en macrofagen. Door gezamenlijk op te treden, is aangetoond dat SVF brede ontstekingsremmende en regeneratieve eigenschappen bezit. Het is aangetoond dat SVF veilig is na IV-toediening en heeft enkele veelbelovende resultaten laten zien bij het herstellen van de ademhalingsfunctie bij patiënten met ernstige longaandoeningen. Gebaseerd op een openbare analyse van single cell RNA sequencing (scRNA-seq) gegevens, toont SVF de afwezigheid van ACE2-expressie aan, wat wijst op het potentieel ervan als resistent fenotype tegen SARS-CoV-2-infectie. In Taken Together wordt IV-toediening van uit vetweefsel afkomstige SVF gepresenteerd als een nieuwe behandelaanpak om de klinische uitkomst van COVID-19-patiënten met ademhalingsproblemen te verbeteren.

De klinische impact van SVF voor COVID-19 is gebaseerd op 5 werkingsmechanismen. Deze zijn uitgebreid gedocumenteerd (zie bijgevoegde publicaties en bibliografie).

Ontstekingsremmende immunomodulatie, vooral T-regs Antifibrose. Matrixmetalloproteïnasen en levergroeifactor. Ondersteuning voor regeneratieve celpopulaties in situ. Onderzoek naar longastma Angiogenese onder ischemische omstandigheden, gebaseerd op de afgifte van VEGF.

Therapie met SVF-cellen uit vetweefsel is voordelig omdat grote aantallen cellen uit kleine volumes (30-90 cc) kunnen worden verwijderd door een minimaal invasieve liposuctieprocedure.

Indicatie voor uitgebreide toegang

Dit is een onderzoek met uitgebreide toegang om een ​​kleine groep proefpersonen te behandelen met longproblemen na herstel van een COVID-19-pneumonie van autologe uit vetweefsel afkomstige SVF, toegediend via een enkele intraveneuze injectie.

Doelstellingen van klinisch onderzoek

Hoofddoel

Om de veiligheid te beoordelen van een enkele injectie van autologe uit vetweefsel afkomstige SVF geproduceerd met het GID SVF-2-apparaat voor de behandeling van ademnood.

geassocieerd met COVID-19.

Secundaire doelstelling

Om de werkzaamheid te beoordelen, door (1) de SaO2-verzadiging ≥ op het bestaande niveau te houden met niet-invasieve zuurstofondersteuning, (2) een vermindering te bereiken van het niveau van de zuurstofondersteuning die nodig is om SaO2 ≥ 92 te behouden, met behulp van intraveneuze injectie van autologe, uit vetweefsel afkomstige SVF geproduceerd met behulp van het GID SVF-2-apparaatsysteem voor de behandeling van ademnood geassocieerd met COVID-19.

Verwachte duur van het klinisch onderzoek

Vervolgcontroles na 3, 6, 9 en 12 maanden. De totale duur van de studie bedraagt ​​1 jaar.

Klinisch protocol

Studie ontwerp

Algemeen studieontwerp

Dit is een prospectief, multicenter, interventioneel onderzoek met uitgebreide toegang bij proefpersonen met COVID-19. Veertig (40) proefpersonen met bevestigde COVID-19 en SaO2 ≤ 92 werden behandeld. De proefpersonen kregen een intraveneuze injectie met autologe uit vetweefsel afkomstige SVF. De proefpersonen worden gedurende 6 weken gevolgd.

Studieprocedures

Detectieprocedures

De eerste evaluatie vond plaats in het plaatselijke Centro de Salud. De proefpersonen werden vervolgens doorverwezen naar HEODRA of HECAM voor bevestigende diagnose en aanvullende tests.

Gelijktijdige medicijnen

Alle gelijktijdige medicatie die als standaardzorg wordt beschouwd, wordt geaccepteerd. Bij elk vervolgbezoek aan de patiënt wordt een gelijktijdig medicatiecasusrapportformulier ingevuld.

Samenvatting van de onderzoeksbehandeling

40 niet-gerandomiseerde patiënten zullen worden behandeld met autologe SVF. Minimale dosering: 45x106 ± 5x106 cellen Behandelplan: één enkele interventie

Follow-up Serummonsters (20 cc) - ontstekingsfactoren: 1 maand, 3 maanden, 6 maanden PFT's + DLco: preop, 1 maand, 3 maanden, 6 maanden weken en 12 maanden CT: preop, 3 maanden, 6 maanden, 12 maanden SF-36 vragenlijst over kwaliteit van leven SF-36 (Medical Outcomes Trust): pre-operatief, 12 maanden SGRQ-C ademhalingsvragenlijst SGRQ-C (St. George's University): preoperatief, 12 maanden

Het vetweefsel van de patiënt wordt verkregen door liposuctie van de buik of flanken en rechtstreeks in het GID SVF-2-apparaat geplaatst. Het geoogste vetweefsel zal enzymatisch worden verteerd in hetzelfde GID SVF-2-apparaat met behulp van het GIDZyme-2-70-enzym en in hetzelfde GID SVF-2-apparaat worden gecentrifugeerd om de SVF-cellen te concentreren. SVF-cellen zullen worden verwijderd en een actieve behandelingsdosis van 45 x 106 (± 5 x 106) SVF-cellen zal worden geïnjecteerd in een infuuszak van 100 ml die LR bevat. Vloeistoffen worden toegediend via een IV-katheter en een bloedfilter gedurende 10 minuten.

Dosering

Voorbereiding van de dosis

Bereken met behulp van de LunaStem® Nucleocounter Celconcentratie en Verdunningsfactor 100 het benodigde volume met behulp van de volgende vergelijking en breng die hoeveelheid resuspensie over naar een spuit van 10 ml.

#ml = dosis = 40 x 106 (+/- 5x106)

Dosistoediening De manier om SVF toe te dienen voor vasculair gebruik is hetzelfde, ongeacht of dit intraveneus (IV) of intraveneus (IA) is.

De behandeling werd intraveneus toegediend met behulp van een intraveneuze katheter met een bloedfilter.

Voeg de dosis toe aan een zak van 100 ml LR die is opgewarmd tot 37°C en meng goed. Dien de 100 ml toe gedurende 10 minuten.

Therapietrouw

Elke proefpersoon had de tijd om het toestemmingsformulier te lezen en vragen te stellen over het onderzoek voordat hij de geïnformeerde toestemming ondertekende. Als de deelnemer zich tijdens het onderzoek zorgen maakt, moeten de proefpersonen contact opnemen met de arts of het personeel. Er wordt benadrukt dat de proefpersoon het protocol moet naleven en eerlijk moet zijn over haar symptomen.

Intrekking van onderwerpen wegens niet-naleving

Proefpersonen kunnen, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker, uitsluitend uit het onderzoek worden verwijderd om redenen die verband houden met onderzoeksexamens en die de gezondheid en/of het welzijn van de proefpersoon in gevaar zouden brengen als deelnemers aan het onderzoek zouden doorgaan. Proefpersonen kunnen zich op elk moment en zonder vooroordelen vrijwillig terugtrekken uit het onderzoek.

• Teruggetrokken proefpersonen worden niet vervangen als de deelnemer een onderzoeksbehandeling heeft gekregen.

Schema van studiebezoeken

De eerste evaluatie en geïnformeerde toestemming vonden plaats in de ziekenhuizen. Voorafgaand aan de behandeling werden de proefpersonen geëvalueerd om te bepalen of de deelnemer aan de inclusie-/uitsluitingscriteria voldeed. Indien nog niet verstrekt, werden demografische gegevens, medische geschiedenis, gelijktijdige medicatie, SaO2 en arteriële bloedgassen verzameld. De proefpersoon is ingeschreven als de deelnemer aan alle geschiktheidscriteria voldoet en de geïnformeerde toestemming heeft ondertekend.

De tijd tussen inschrijving en behandeling bedraagt ​​niet meer dan 48 uur.

Op de dag van de behandeling werd elke proefpersoon opnieuw beoordeeld voor opname in het onderzoek.