FVS para el tratamiento de la fibrosis pulmonar después del COVID-19 (SVFCOVID-19)

El reciente brote de Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) se ha extendido rápidamente por todo el mundo, dando lugar a una pandemia global con consecuencias socioeconómicas devastadoras. Después de haber sido declarada una emergencia de salud pública por la Organización Mundial de la Salud (OMS), existe una necesidad urgente de desarrollar estrategias terapéuticas efectivas para los pacientes críticos con COVID-19. Esta nueva cepa de virus causa una enfermedad compleja con una amplia gama de presentaciones, desde síntomas leves hasta falla multiorgánica. Una característica común de los casos graves es la "tormenta de citoquinas" patológicamente compleja que se presenta como una respuesta inmune excesiva con una rápida progresión de la enfermedad y una alta mortalidad. En particular, los resultados graves del SARS CoV-2 están asociados con niveles elevados de proteína C reactiva e interleucina-6 en los pulmones. La infección por COVID-19 puede descompensarse rápidamente y provocar una insuficiencia respiratoria grave que requiera intubación y ventilación mecánica. La necesidad de ventilación mecánica augura un mal pronóstico, con una tasa de mortalidad reportada de hasta el 88%.

Los supervivientes de la neumonía por COVID-19 se enfrentan a secuelas de su enfermedad que afectan a múltiples sistemas orgánicos. En particular, un número significativo presenta problemas continuos de dificultad para respirar y oxigenación reducida, lo que convierte a pacientes previamente sanos en lisiados pulmonares inducidos por el virus. El mecanismo para esto es la intensa cicatrización y destrucción de la microcirculación que se encuentra en los pulmones de los sobrevivientes de COVID-19. Existe una necesidad urgente de desarrollar protocolos de tratamiento que sean capaces de reducir el grado de fibrosis pulmonar y promover la angiogénesis local para soportar mejor los alvéolos lesionados.

En las últimas décadas, las células estromales mesenquimales (MSC) han surgido como un agente terapéutico potencial para terapias celulares debido a sus efectos beneficiosos sobre la inmunomodulación y la reparación/regeneración de tejidos. Estas células poseen propiedades únicas de autorrenovación y capacidad de diferenciarse en múltiples linajes. Las MSC se encuentran en pequeñas cantidades en la médula ósea (BMSC) y el tejido del cordón umbilical. Las MSC también se encuentran en el tejido adiposo (denominado ASC), donde existen como parte de una población multicelular, la fracción vascular estromal (SVF). Las poblaciones de ASC son 500-1000 más abundantes que sus homólogas de médula ósea.

El tejido adiposo proporciona una fuente de fracción vascular estromal (FVS) que puede aislarse y trasplantarse al paciente durante el mismo procedimiento quirúrgico, en el lugar de atención. SVF es una mezcla heterogénea de células progenitoras estromales, pericitos, células precursoras endoteliales y macrófagos. Actuando colectivamente, se ha demostrado que SVF posee amplias propiedades antiinflamatorias y regenerativas. Se ha demostrado que la SVF es segura después de la administración intravenosa y ha mostrado algunos resultados prometedores en la restauración de la función respiratoria en pacientes con trastornos pulmonares graves. Según el análisis público de los datos de secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq), SVF demuestra la ausencia de expresión de ACE2, lo que indica su potencial como fenotipo resistente a la infección por SARS-CoV-2. En conjunto, la administración intravenosa de SVF derivado del tejido adiposo se presenta como un nuevo enfoque de tratamiento para mejorar el resultado clínico de los pacientes con COVID-19 con problemas respiratorios.

El impacto clínico de la FVS para la COVID-19 se basa en 5 mecanismos de acción. Estos han sido ampliamente documentados (ver publicaciones y bibliografía adjuntas).

Inmunomodulación Antiinflamatoria, especialmente T-regs Antifibrosis. Metaloproteinasas de matriz y factor de crecimiento hepático. Soporte para poblaciones de células regenerativas in situ. El asma pulmonar estudia la angiogénesis en condiciones isquémicas, basada en la liberación de VEGF.

La terapia con células SVF de tejido adiposo es ventajosa ya que se pueden eliminar grandes cantidades de células de pequeños volúmenes (30-90 cc) mediante un procedimiento de liposucción mínimamente invasivo.

Indicación de acceso ampliado

Este es un estudio de acceso ampliado para tratar a un pequeño grupo de sujetos con secuelas pulmonares después de la recuperación de la neumonía por COVID-19 de SVF autólogo derivado del tejido adiposo administrado mediante una única inyección intravenosa.

Objetivos de la investigación clínica.

Objetivo principal

Evaluar la seguridad de una inyección única de SVF autólogo derivado del tejido adiposo producido con el dispositivo GID SVF-2 para el tratamiento de la dificultad respiratoria.

asociado con el COVID-19.

Objetivo secundario

Para evaluar la eficacia, (1) mantener la saturación de SaO2 ≥ al nivel existente con soporte de oxígeno no invasivo, (2) lograr una reducción en el nivel de soporte de oxígeno requerido para mantener SaO2 ≥ 92, mediante inyección intravenosa de SVF autólogo derivado del tejido adiposo producido usando el sistema de dispositivo GID SVF-2 para el tratamiento de la dificultad respiratoria asociada al COVID-19.

Duración prevista de la investigación clínica.

Controles de seguimiento a los 3, 6, 9 y 12 meses. La duración total del estudio es de 1 año.

Protocolo clínico

Diseño del estudio

Diseño general del estudio.

Este es un estudio intervencionista prospectivo, multicéntrico y de acceso ampliado de sujetos con COVID-19. Se trataron cuarenta (40) sujetos con COVID-19 confirmado y SaO2 ≤ 92. Los sujetos recibieron una inyección intravenosa de SVF autólogo derivado del tejido adiposo. Los sujetos serán seguidos durante 6 semanas.

Procedimientos de estudio

Procedimientos de detección

La evaluación inicial se realizó en el Centro de Salud local. Luego, los sujetos fueron remitidos a HEODRA o HECAM para un diagnóstico confirmatorio y pruebas adicionales.

Medicaciones concomitantes

Se aceptan todos los medicamentos concomitantes considerados estándar de atención. Se completará un formulario de informe de caso de medicación concomitante en cada visita de seguimiento del sujeto.

Resumen del tratamiento del estudio.

40 pacientes no aleatorizados serán tratados con SVF autóloga. Dosis mínima: 45x106 ± 5x106 células Plan de tratamiento: una única intervención

Seguimiento Muestras de suero (20 cc) - factores de inflamación: 1 mes, 3 meses, 6 meses PFT + DLco: preoperatorio, 1 mes, 3 meses, 6 meses semanas y 12 meses CT: preoperatorio, 3 meses, 6 meses, Cuestionario de calidad de vida SF-36 de 12 meses SF-36 (Medical Outcomes Trust): preoperatorio, cuestionario respiratorio SGRQ-C de 12 meses SGRQ-C (St. George's University): preoperatorio, 12 meses

El tejido adiposo del sujeto se adquirirá mediante liposucción del abdomen o los flancos y se colocará directamente en el dispositivo GID SVF-2. El tejido adiposo recolectado se digerirá enzimáticamente en el mismo dispositivo GID SVF-2 utilizando la enzima GIDZyme-2-70 y se centrifugará en el mismo dispositivo GID SVF-2 para concentrar las células SVF. Se eliminarán las células SVF y se inyectará una dosis de tratamiento activo de 45 x 106 (±5 x 106) células SVF en una bolsa intravenosa de 100 ml que contiene LR. Se administrarán líquidos a través de un catéter intravenoso a través de un filtro de sangre durante 10 minutos.

Dosis

Preparación de dosis

Usando el factor de dilución y concentración celular LunaStem® Nucleocounter 100, calcule el volumen necesario usando la siguiente ecuación y transfiera esa cantidad de resuspensión a una jeringa de 10 ml.

#ml = dosis = 40 x 106 (+/- 5x106)

Administración de dosis La forma de administrar SVF para uso vascular es la misma ya sea intravenosa (IV) o intravenosa (IA).

El tratamiento se administró por vía intravenosa mediante un catéter intravenoso con filtro de sangre.

Agregue la dosis a una bolsa de 100 ml de LR que haya sido calentada a 37°C y mezcle bien. Administrar los 100 ml durante 10 minutos.

Adherencia al tratamiento

Cada sujeto tuvo tiempo de leer el formulario de consentimiento y hacer preguntas sobre el estudio antes de firmar el consentimiento informado. Los sujetos deben comunicarse con el médico o el personal si el participante tiene alguna inquietud durante el estudio. Se enfatizará que el sujeto debe cumplir con el protocolo y ser honesto acerca de sus síntomas.

Retiro de materias por incumplimiento

Los sujetos pueden ser excluidos del estudio a discreción del investigador principal solo por razones relacionadas con los exámenes del estudio que pondrían en peligro la salud y/o el bienestar del sujeto si los participantes continuaran en el estudio. Los sujetos podrán retirarse voluntariamente del estudio en cualquier momento sin perjuicio.

• Los sujetos retirados no serán reemplazados si el participante ha recibido el tratamiento del estudio.

Calendario de visitas de estudio

La evaluación inicial y el consentimiento informado se realizaron en los hospitales. Antes del tratamiento, los sujetos fueron evaluados para determinar si los participantes cumplían con los criterios de inclusión/exclusión. Si aún no se proporcionaron, se recopilaron datos demográficos, historial médico, medicamentos concomitantes, SaO2 y gases en sangre arterial. El sujeto se inscribió si el participante cumple con todos los criterios de elegibilidad y ha firmado el Consentimiento informado.

El tiempo entre la inscripción y el tratamiento no superó las 48 horas.

El día del tratamiento, cada sujeto fue reevaluado para su inclusión en el estudio.