SVF per il trattamento della fibrosi polmonare post COVID-19 (SVFCOVID-19)

La recente epidemia di Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) si è diffusa rapidamente in tutto il mondo, provocando una pandemia globale con conseguenze socioeconomiche devastanti. Dopo essere stata dichiarata un’emergenza sanitaria pubblica dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), esiste l’urgente necessità di sviluppare strategie terapeutiche efficaci per i pazienti critici affetti da COVID-19. Questo nuovo ceppo virale provoca una malattia complessa con un’ampia gamma di manifestazioni, da sintomi lievi all’insufficienza multiorgano. Una caratteristica comune dei casi gravi è la “tempesta citochinica” patologicamente complessa che si presenta come un’eccessiva risposta immunitaria con rapida progressione della malattia ed elevata mortalità. In particolare, gli esiti gravi della SARS CoV-2 sono associati a livelli elevati di proteina C-reattiva e interleuchina-6 nei polmoni. L’infezione da COVID-19 può scompensarsi rapidamente in una grave insufficienza respiratoria che richiede intubazione e ventilazione meccanica. La necessità di ventilazione meccanica fa presagire una prognosi sfavorevole, con un tasso di mortalità segnalato fino all’88%.

I sopravvissuti alla polmonite da COVID-19 affrontano sequele della loro malattia che colpiscono più sistemi di organi. In particolare, un numero significativo presenta problemi persistenti di dispnea e ridotta ossigenazione, trasformando pazienti precedentemente sani in paralizzanti polmonari indotti dal virus. Il meccanismo di ciò è l’intensa cicatrizzazione e la distruzione della microcircolazione riscontrata nei polmoni dei sopravvissuti al COVID-19. C’è un urgente bisogno di sviluppare protocolli di trattamento in grado di ridurre il grado di fibrosi polmonare e promuovere l’angiogenesi locale per supportare meglio gli alveoli feriti.

Negli ultimi decenni, le cellule mesenchimali stromali (MSC) sono emerse come potenziale agente terapeutico per terapie cellulari grazie agli effetti benefici sull’immunomodulazione e sulla riparazione/rigenerazione dei tessuti. Queste cellule possiedono proprietà uniche di autorinnovamento e capacità di differenziarsi in più lignaggi. Le MSC si trovano in piccole quantità nel midollo osseo (BMSC) e nel tessuto del cordone ombelicale. Le MSC si trovano anche nel tessuto adiposo (denominate ASC) dove esistono come parte di una popolazione multicellulare, la frazione vascolare stromale (SVF). Le popolazioni ASC sono 500-1000 più abbondanti rispetto alle loro controparti del midollo osseo.

Il tessuto adiposo fornisce una fonte di frazione vascolare stromale (SVF) che può essere isolata e trapiantata al paziente durante la stessa procedura chirurgica, nel punto di cura. La SVF è una miscela eterogenea di cellule progenitrici stromali, periciti, cellule precursori endoteliali e macrofagi. Agendo collettivamente, la SVF ha dimostrato di possedere ampie proprietà antinfiammatorie e rigenerative. La SVF ha dimostrato di essere sicura dopo la somministrazione endovenosa e ha mostrato alcuni risultati promettenti nel ripristino della funzione respiratoria in pazienti con gravi disturbi polmonari. Sulla base dell’analisi pubblica dei dati di sequenziamento dell’RNA a singola cellula (scRNA-seq), SVF dimostra l’assenza di espressione di ACE2, indicando il suo potenziale come fenotipo resistente all’infezione da SARS-CoV-2. Nel documento Preso insieme, la somministrazione endovenosa di SVF di derivazione adiposa è presentata come un nuovo approccio terapeutico per migliorare l’esito clinico dei pazienti COVID-19 con compromissione respiratoria.

L’impatto clinico della SVF per COVID-19 si basa su 5 meccanismi d’azione. Questi sono stati ampiamente documentati (vedi pubblicazioni e bibliografia allegate).

Immunomodulazione antinfiammatoria, in particolare T-regs Antifibrosi. Metalloproteinasi della matrice e fattore di crescita del fegato. Supporto per popolazioni cellulari rigenerative in situ. L'asma polmonare studia l'angiogenesi in condizioni ischemiche, basata sul rilascio di VEGF.

La terapia con cellule SVF provenienti dal tessuto adiposo è vantaggiosa poiché un gran numero di cellule può essere rimosso da piccoli volumi (30-90 cc) mediante una procedura di liposuzione minimamente invasiva.

Indicazione per l'accesso ampliato

Questo è uno studio ad accesso ampliato per il trattamento di un piccolo gruppo di soggetti con sequele polmonari dopo il recupero da polmonite COVID-19 da SVF autologa di derivazione adiposa somministrata utilizzando un'unica iniezione endovenosa.

Obiettivi della ricerca clinica

Obiettivo principale

Valutare la sicurezza di una singola iniezione di SVF autologo di derivazione adiposa prodotta con il dispositivo GID SVF-2 per il trattamento del distress respiratorio.

associati al COVID-19.

Obiettivo secondario

Per valutare l’efficacia, (1) mantenendo la saturazione di SaO2 ≥ al livello esistente con il supporto di ossigeno non invasivo, (2) ottenendo una riduzione del livello di supporto di ossigeno richiesto per mantenere la SaO2 ≥ 92, utilizzando l’iniezione endovenosa di SVF di derivazione adiposa autologa prodotta utilizzando il sistema di dispositivi GID SVF-2 per il trattamento del distress respiratorio associato a COVID-19.

Durata prevista dell'indagine clinica

Controlli di follow-up a 3, 6, 9 e 12 mesi. La durata totale dello studio è di 1 anno.

Protocollo clinico

Progettazione dello studio

Disegno generale dello studio

Si tratta di uno studio interventistico prospettico, multicentrico e ad accesso ampliato su soggetti affetti da COVID-19. Sono stati trattati quaranta (40) soggetti con COVID-19 confermato e SaO2 ≤ 92. I soggetti hanno ricevuto un'iniezione endovenosa di SVF autologa di derivazione adiposa. I soggetti verranno seguiti per 6 settimane.

Procedure di studio

Procedure di rilevamento

La valutazione iniziale è stata effettuata presso il Centro de Salud locale. I soggetti sono stati quindi indirizzati a HEODRA o HECAM per la diagnosi di conferma e test aggiuntivi.

Farmaci concomitanti

Sono accettati tutti i farmaci concomitanti considerati standard di cura. Un modulo di segnalazione di casi di farmaci concomitanti sarà completato ad ogni visita di follow-up del soggetto.

Riepilogo del trattamento in studio

40 pazienti non randomizzati saranno trattati con SVF autologa. Dosaggio minimo: 45x106 ± 5x106 cellule Piano di trattamento: un unico intervento

Follow-up Campioni di siero (20 cc) - fattori di infiammazione: 1 mese, 3 mesi, 6 mesi PFT + DLco: preoperatorio, 1 mese, 3 mesi, 6 mesi settimane e 12 mesi CT: preoperatorio, 3 mesi, 6 mesi, 12 mesi SF-36 Questionario sulla qualità della vita SF-36 (Medical Outcomes Trust): preoperatorio, 12 mesi SGRQ-C Questionario respiratorio SGRQ-C (St. George's University): preoperatorio, 12 mesi

Il tessuto adiposo del soggetto verrà acquisito mediante liposuzione dell'addome o dei fianchi e inserito direttamente nel dispositivo GID SVF-2. Il tessuto adiposo raccolto verrà digerito enzimaticamente nello stesso dispositivo GID SVF-2 utilizzando l'enzima GIDZyme-2-70 e centrifugato nello stesso dispositivo GID SVF-2 per concentrare le cellule SVF. Le cellule SVF verranno rimosse e una dose di trattamento attivo di 45 x 106 (±5 x 106) cellule SVF verrà iniettata in una sacca IV da 100 ml contenente LR. I liquidi verranno somministrati attraverso un catetere IV attraverso un filtro del sangue nell'arco di 10 minuti.

Dosaggio

Preparazione della dose

Utilizzando LunaStem® Nucleocounter Cell Concentration and Dilution Factor 100, calcolare il volume necessario utilizzando la seguente equazione e trasferire tale quantità di risospensione in una siringa da 10 ml.

#ml = dose = 40 x 106 (+/- 5x106)

Somministrazione della dose Il modo di somministrare la SVF per uso vascolare è lo stesso sia che si tratti di via endovenosa (IV) o endovenosa (IA).

Il trattamento è stato somministrato per via endovenosa utilizzando un catetere endovenoso con filtro per il sangue.

Aggiungere la dose ad una busta di LR da 100 ml riscaldata a 37°C e mescolare bene. Somministrare i 100 ml in 10 minuti.

Aderenza al trattamento

Ciascun soggetto ha avuto il tempo di leggere il modulo di consenso e porre domande sullo studio prima di firmare il consenso informato. I soggetti devono contattare il medico o il personale se il partecipante ha dubbi durante lo studio. Verrà sottolineato che il soggetto deve rispettare il protocollo ed essere onesto riguardo ai suoi sintomi.

Ritiro dei soggetti per inadempienza

I soggetti possono essere terminati dallo studio a discrezione del ricercatore principale solo per ragioni legate agli esami dello studio che metterebbero a repentaglio la salute e/o il benessere del soggetto se i partecipanti dovessero continuare nello studio. I soggetti possono ritirarsi volontariamente dallo studio in qualsiasi momento senza pregiudizio.

• I soggetti ritirati non verranno sostituiti se i partecipanti hanno ricevuto il trattamento in studio.

Programma delle visite di studio

La valutazione iniziale e il consenso informato hanno avuto luogo negli ospedali. Prima del trattamento, i soggetti sono stati valutati per determinare se i partecipanti soddisfacevano i criteri di inclusione/esclusione. Se non già forniti, sono stati raccolti dati demografici, anamnesi, farmaci concomitanti, SaO2 ed emogasanalisi. Il soggetto è stato arruolato se il partecipante soddisfa tutti i criteri di ammissibilità e ha firmato il consenso informato.

Il tempo tra l'arruolamento e il trattamento non ha superato le 48 ore.

Il giorno del trattamento, ciascun soggetto è stato rivalutato per l'inclusione nello studio.