SVF para tratamento de fibrose pulmonar pós-COVID-19 (SVFCOVID-19)

O recente surto de Coronavírus 2 (SARS-CoV-2) espalhou-se rapidamente por todo o mundo, resultando numa pandemia global com consequências socioeconómicas devastadoras. Depois de ter sido declarada uma emergência de saúde pública pela Organização Mundial da Saúde (OMS), há uma necessidade urgente de desenvolver estratégias terapêuticas eficazes para pacientes gravemente enfermos com COVID-19. Esta nova cepa do vírus causa uma doença complexa com uma ampla gama de apresentações, desde sintomas leves até falência de múltiplos órgãos. Uma característica comum dos casos graves é a “tempestade de citocinas” patologicamente complexa que se apresenta como uma resposta imune excessiva com rápida progressão da doença e alta mortalidade. Em particular, os resultados graves do SARS CoV-2 estão associados ao aumento da proteína C reativa e da interleucina-6 nos pulmões. A infecção por COVID-19 pode descompensar rapidamente em insuficiência respiratória grave, exigindo intubação e ventilação mecânica. A necessidade de ventilação mecânica pressagia um mau prognóstico, com uma taxa de mortalidade relatada de até 88%.

Os sobreviventes da pneumonia por COVID-19 enfrentam sequelas da doença que afetam múltiplos sistemas orgânicos. Em particular, um número significativo apresenta problemas contínuos de falta de ar e redução da oxigenação, transformando pacientes anteriormente saudáveis ​​em incapacitados pulmonares induzidos por vírus. O mecanismo para isso são as intensas cicatrizes e a destruição da microcirculação encontrada nos pulmões dos sobreviventes da COVID-19. Há uma necessidade urgente de desenvolvimento de protocolos de tratamento que sejam capazes de reduzir o grau de fibrose pulmonar e promover a angiogênese local para melhor suportar os alvéolos lesionados.

Nas últimas décadas, as células estromais mesenquimais (MSCs) surgiram como um potencial agente terapêutico para terapias baseadas em células devido aos efeitos benéficos na imunomodulação e na reparação/regeneração tecidual. Essas células possuem propriedades únicas de autorrenovação e capacidade de se diferenciar em múltiplas linhagens. As MSCs são encontradas em pequeno número na medula óssea (BMSC) e no tecido do cordão umbilical. As MSCs também são encontradas no tecido adiposo (referido como ASCs), onde existem como parte de uma população multicelular, a fração vascular do estroma (SVF). As populações de ASC são 500-1000 mais abundantes do que as suas homólogas da medula óssea.

O tecido adiposo fornece uma fonte de Fração Vascular Estromal (FVS) que pode ser isolada e transplantada para o paciente durante o mesmo procedimento cirúrgico, no local do atendimento. SVF é uma mistura heterogênea de células progenitoras do estroma, pericitos, células precursoras endoteliais e macrófagos. Agindo coletivamente, o SVF demonstrou possuir amplas propriedades antiinflamatórias e regenerativas. A SVF demonstrou ser segura após administração intravenosa e mostrou alguns resultados promissores na restauração da função respiratória em pacientes com doenças pulmonares graves. Com base na análise pública de dados de sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-seq), a SVF demonstra a ausência de expressão de ACE2, indicando seu potencial como fenótipo resistente à infecção por SARS-CoV-2. Em conjunto, a administração intravenosa de SVF derivado do tecido adiposo é apresentada como uma nova abordagem de tratamento para melhorar o resultado clínico de pacientes com COVID-19 com comprometimento respiratório.

O impacto clínico da SVF para a COVID-19 baseia-se em 5 mecanismos de ação. Estes foram amplamente documentados (ver publicações e bibliografia em anexo).

Imunomodulação antiinflamatória, especialmente antifibrose T-regs. Metaloproteinases de matriz e fator de crescimento hepático. Suporte para populações de células regenerativas in situ. A asma pulmonar estuda a angiogênese em condições isquêmicas, com base na liberação de VEGF.

A terapia com células SVF do tecido adiposo é vantajosa, pois um grande número de células pode ser removido de pequenos volumes (30-90 cc) por um procedimento de lipoaspiração minimamente invasivo.

Indicação para acesso expandido

Este é um estudo de acesso expandido para tratar um pequeno grupo de indivíduos com sequelas pulmonares após recuperação de pneumonia por COVID-19 de SVF autóloga derivada de tecido adiposo administrada como injeção intravenosa única.

Objetivos da pesquisa clínica

Objetivo principal

Avaliar a segurança de uma única injeção de SVF autólogo derivado de tecido adiposo produzido com o dispositivo GID SVF-2 para o tratamento de desconforto respiratório.

associados à COVID-19.

Objetivo secundário

Para avaliar a eficácia, (1) mantendo a saturação de SaO2 ≥ no nível existente com suporte de oxigênio não invasivo, (2) alcançando uma redução no nível de suporte de oxigênio necessário para manter SaO2 ≥ 92, usando injeção intravenosa de SVF autóloga derivada do tecido adiposo produzida usando o sistema de dispositivo GID SVF-2 para o tratamento de desconforto respiratório associado ao COVID-19.

Duração prevista da investigação clínica

Controles de acompanhamento em 3, 6, 9 e 12 meses. A duração total do estudo é de 1 ano.

Protocolo Clínico

Design de estudo

Desenho geral do estudo

Este é um estudo intervencionista prospectivo, multicêntrico e de acesso expandido de indivíduos com COVID-19. Quarenta (40) indivíduos com COVID-19 confirmado e SaO2 ≤ 92 foram tratados. Os indivíduos receberam uma injeção intravenosa de SVF autólogo derivado do tecido adiposo. Os assuntos serão acompanhados por 6 semanas.

Procedimentos de estudo

Procedimentos de detecção

A avaliação inicial foi feita no Centro de Salud local. Os indivíduos foram então encaminhados ao HEODRA ou HECAM para diagnóstico confirmatório e testes adicionais.

Medicamentos concomitantes

Todos os medicamentos concomitantes considerados Padrão de Cuidado são aceitos. Um formulário de relato de caso de medicação concomitante será preenchido em cada visita de acompanhamento do sujeito.

Resumo do tratamento do estudo

40 pacientes não randomizados serão tratados com SVF autóloga. Dosagem mínima: 45x106 ± 5x106 células Plano de tratamento: uma única intervenção

Amostras de soro de acompanhamento (20 cc) - fatores de inflamação: 1 mês, 3 meses, 6 meses TFPs + DLco: pré-operatório, 1 mês, 3 meses, 6 meses semanas e 12 meses CT: pré-operatório, 3 meses, 6 meses, Questionário de qualidade de vida SF-36 de 12 meses SF-36 (Medical Outcomes Trust): pré-operatório, 12 meses Questionário respiratório SGRQ-C SGRQ-C (St. George's University): pré-operatório, 12 meses

O tecido adiposo do sujeito será adquirido por lipoaspiração de abdômen ou flancos e colocado diretamente no aparelho GID SVF-2. O tecido adiposo colhido será digerido enzimaticamente no mesmo dispositivo GID SVF-2 usando a enzima GIDZyme-2-70 e centrifugado no mesmo dispositivo GID SVF-2 para concentrar as células SVF. As células SVF serão removidas e uma dose de tratamento ativo de 45 x 106 (±5 x 106) células SVF serão injetadas em uma bolsa IV de 100 ml contendo LR. Os fluidos serão administrados através de um cateter intravenoso através de um filtro de sangue durante 10 minutos.

Dosagem

Preparação da dose

Usando o LunaStem® Nucleocounter Cell Concentration and Dilution Factor 100, calcule o volume necessário usando a seguinte equação e transfira essa quantidade de ressuspensão para uma seringa de 10 mL.

#ml = dose = 40 x 106 (+/- 5x106)

Administração da dose A forma de administrar SVF para uso vascular é a mesma, seja intravenosa (IV) ou intravenosa (IA).

O tratamento foi administrado por via intravenosa por meio de um cateter intravenoso com filtro de sangue.

Adicione a dose a um saco de 100 ml de LR aquecido a 37°C e misture bem. Administre os 100 ml durante 10 minutos.

Adesão ao tratamento

Cada sujeito teve tempo para ler o termo de consentimento e fazer perguntas sobre o estudo antes de assinar o consentimento informado. Os participantes devem entrar em contato com o médico ou equipe se o participante tiver alguma dúvida durante o estudo. Será enfatizado que o sujeito deve cumprir o protocolo e ser honesto sobre seus sintomas.

Desistência de assuntos por descumprimento

Os sujeitos podem ser retirados do estudo, a critério do investigador principal, apenas por motivos relacionados aos exames do estudo que colocariam em risco a saúde e/ou o bem-estar do sujeito se os participantes continuassem no estudo. Os sujeitos podem retirar-se voluntariamente do estudo a qualquer momento, sem prejuízo.

• Os indivíduos retirados não serão substituídos se o participante tiver recebido o tratamento do estudo.

Calendário de visitas de estudo

A avaliação inicial e o consentimento informado ocorreram nos hospitais. Antes do tratamento, os indivíduos foram avaliados para determinar se os participantes atendiam aos critérios de inclusão/exclusão. Se ainda não foram fornecidos, foram coletados dados demográficos, histórico médico, medicamentos concomitantes, SaO2 e gasometria arterial. Os sujeitos foram inscritos se o participante atendesse a todos os critérios de elegibilidade e tivesse assinado o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

O tempo entre a inscrição e o tratamento não ultrapassou 48 horas.

No dia do tratamento, cada sujeito foi reavaliado para inclusão no estudo.