SVF zur Behandlung von Lungenfibrose nach COVID-19 (SVFCOVID-19)

Der jüngste Ausbruch des Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) hat sich schnell auf der ganzen Welt ausgebreitet und zu einer globalen Pandemie mit verheerenden sozioökonomischen Folgen geführt. Nachdem die Weltgesundheitsorganisation (WHO) den Gesundheitsnotstand ausgerufen hat, besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung wirksamer Therapiestrategien für schwerkranke COVID-19-Patienten. Dieser neue Virusstamm verursacht eine komplexe Krankheit mit einem breiten Spektrum an Erscheinungsformen, von leichten Symptomen bis hin zum Versagen mehrerer Organe. Ein gemeinsames Merkmal schwerer Fälle ist der pathologisch komplexe „Zytokinsturm“, der sich in einer überschießenden Immunantwort mit schnellem Krankheitsverlauf und hoher Mortalität äußert. Die schwerwiegenden Folgen von SARS CoV-2 sind insbesondere mit einem erhöhten C-reaktiven Protein und Interleukin-6 in der Lunge verbunden. Eine COVID-19-Infektion kann schnell zu einem schweren Atemversagen führen, das eine Intubation und mechanische Beatmung erfordert. Die Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung stellt eine schlechte Prognose dar, da die Sterblichkeitsrate bei bis zu 88 % liegt.

Überlebende einer COVID-19-Pneumonie sind mit den Folgen ihrer Krankheit konfrontiert, die mehrere Organsysteme betreffen. Insbesondere leidet eine beträchtliche Anzahl an anhaltenden Problemen wie Atemnot und verminderter Sauerstoffversorgung, wodurch zuvor gesunde Patienten zu virusbedingten Lungenkrüppeln werden. Der Mechanismus dafür ist die starke Vernarbung und Zerstörung der Mikrozirkulation in der Lunge von COVID-19-Überlebenden. Es besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung von Behandlungsprotokollen, die den Grad der Lungenfibrose reduzieren und die lokale Angiogenese fördern können, um verletzte Alveolen besser zu unterstützen.

In den letzten Jahrzehnten haben sich mesenchymale Stromazellen (MSCs) aufgrund ihrer positiven Wirkung auf die Immunmodulation und die Gewebereparatur/-regeneration als potenzielles Therapeutikum für zellbasierte Therapien herausgestellt. Diese Zellen besitzen einzigartige Eigenschaften der Selbsterneuerung und die Fähigkeit, sich in mehrere Abstammungslinien zu differenzieren. MSCs kommen in geringer Zahl im Knochenmark (BMSC) und im Nabelschnurgewebe vor. MSCs kommen auch im Fettgewebe vor (als ASCs bezeichnet), wo sie als Teil einer vielzelligen Population, der Stroma-Gefäß-Fraktion (SVF), existieren. ASC-Populationen kommen 500–1000 häufiger vor als ihre Gegenstücke im Knochenmark.

Fettgewebe stellt eine Quelle der stromalen Gefäßfraktion (SVF) dar, die während desselben chirurgischen Eingriffs am Behandlungsort isoliert und dem Patienten transplantiert werden kann. SVF ist eine heterogene Mischung aus stromalen Vorläuferzellen, Perizyten, endothelialen Vorläuferzellen und Makrophagen. Zusammengenommen hat SVF nachweislich umfassende entzündungshemmende und regenerierende Eigenschaften. SVF hat sich nach intravenöser Verabreichung als sicher erwiesen und einige vielversprechende Ergebnisse bei der Wiederherstellung der Atemfunktion bei Patienten mit schweren Lungenerkrankungen gezeigt. Basierend auf einer öffentlichen Analyse von Daten zur Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) weist SVF das Fehlen einer ACE2-Expression nach, was auf sein Potenzial als resistenter Phänotyp gegenüber einer SARS-CoV-2-Infektion hinweist. Zusammenfassend wird die intravenöse Verabreichung von SVF aus Fettgewebe als neuartiger Behandlungsansatz zur Verbesserung des klinischen Ergebnisses von COVID-19-Patienten mit Atemwegsbeeinträchtigungen vorgestellt.

Die klinische Wirkung von SVF bei COVID-19 basiert auf 5 Wirkmechanismen. Diese wurden umfassend dokumentiert (siehe beigefügte Veröffentlichungen und Bibliographie).

Entzündungshemmende Immunmodulation, insbesondere T-regs Antifibrose. Matrix-Metalloproteinasen und Leberwachstumsfaktor. Unterstützung regenerativer Zellpopulationen in situ. Lungenasthma untersucht die Angiogenese unter ischämischen Bedingungen, basierend auf der Freisetzung von VEGF.

Die Therapie mit SVF-Zellen aus Fettgewebe ist vorteilhaft, da durch ein minimalinvasives Fettabsaugungsverfahren eine große Anzahl von Zellen aus kleinen Volumina (30–90 cm³) entfernt werden kann.

Hinweis für erweiterten Zugriff

Hierbei handelt es sich um eine erweiterte Zugangsstudie zur Behandlung einer kleinen Gruppe von Probanden mit pulmonalen Folgeerscheinungen nach der Genesung von einer COVID-19-Pneumonie durch autologen, aus Fettgewebe gewonnenen SVF, der als einzelne intravenöse Injektion verabreicht wird.

Ziele der klinischen Forschung

Hauptziel

Bewertung der Sicherheit einer einzelnen Injektion von autologem SVF aus Fettgewebe, hergestellt mit dem GID SVF-2-Gerät zur Behandlung von Atemnot.

im Zusammenhang mit COVID-19.

Sekundäres Ziel

Zur Beurteilung der Wirksamkeit durch (1) Aufrechterhaltung der SaO2-Sättigung ≥ auf dem bestehenden Niveau bei nichtinvasiver Sauerstoffunterstützung, (2) Erzielung einer Reduzierung des Niveaus der Sauerstoffunterstützung, das erforderlich ist, um SaO2 ≥ 92 aufrechtzuerhalten, durch intravenöse Injektion von autologem, aus Fettgewebe gewonnenem SVF, das mit hergestellt wird das GID SVF-2-Gerätesystem zur Behandlung von Atemnot im Zusammenhang mit COVID-19.

Voraussichtliche Dauer der klinischen Untersuchung

Nachkontrollen nach 3, 6, 9 und 12 Monaten. Die Gesamtdauer des Studiums beträgt 1 Jahr.

Klinisches Protokoll

Studiendesign

Allgemeines Studiendesign

Dies ist eine prospektive, multizentrische Interventionsstudie mit erweitertem Zugang an Probanden mit COVID-19. Vierzig (40) Probanden mit bestätigter COVID-19-Erkrankung und SaO2 ≤ 92 wurden behandelt. Die Probanden erhielten eine intravenöse Injektion von autologem SVF aus Fettgewebe. Die Probanden werden 6 Wochen lang beobachtet.

Studienabläufe

Erkennungsverfahren

Die erste Bewertung wurde im örtlichen Centro de Salud durchgeführt. Die Probanden wurden dann zur Bestätigung der Diagnose und für zusätzliche Tests an HEODRA oder HECAM überwiesen.

Begleitmedikation

Alle begleitenden Medikamente, die als Standardbehandlung gelten, werden akzeptiert. Bei jedem Nachuntersuchungsbesuch des Probanden wird ein Fallberichtsformular für Begleitmedikamente ausgefüllt.

Zusammenfassung der Studienbehandlung

40 nicht randomisierte Patienten werden mit autologem SVF behandelt. Mindestdosis: 45x106 ± 5x106 Zellen Behandlungsplan: ein einziger Eingriff

Follow-up-Serumproben (20 ml) – Entzündungsfaktoren: 1 Monat, 3 Monate, 6 Monate PFTs + DLco: präoperativ, 1 Monat, 3 Monate, 6 Monate, Wochen und 12 Monate CT: präoperativ, 3 Monate, 6 Monate, 12 Monate SF-36-Fragebogen zur Lebensqualität SF-36 (Medical Outcomes Trust): präoperativ, 12 Monate SGRQ-C-Atemfragebogen SGRQ-C (St. George's University): präoperativ, 12 Monate

Das Fettgewebe des Probanden wird durch Fettabsaugung des Bauches oder der Flanken entnommen und direkt in das GID SVF-2-Gerät eingebracht. Das entnommene Fettgewebe wird im selben GID SVF-2-Gerät unter Verwendung des GIDZyme-2-70-Enzyms enzymatisch verdaut und im selben GID SVF-2-Gerät zentrifugiert, um die SVF-Zellen zu konzentrieren. SVF-Zellen werden entfernt und eine aktive Behandlungsdosis von 45 x 106 (±5 x 106) SVF-Zellen wird in einen 100-ml-IV-Beutel mit LR injiziert. Flüssigkeiten werden über einen Zeitraum von 10 Minuten über einen IV-Katheter durch einen Blutfilter verabreicht.

Dosierung

Dosisvorbereitung

Berechnen Sie mit dem LunaStem® Nucleocounter Zellkonzentrations- und Verdünnungsfaktor 100 das benötigte Volumen mithilfe der folgenden Gleichung und übertragen Sie diese Resuspensionsmenge in eine 10-ml-Spritze.

#ml = Dosis = 40 x 106 (+/- 5x106)

Dosisverabreichung Die Art und Weise, SVF für vaskuläre Zwecke zu verabreichen, ist die gleiche, egal ob intravenös (IV) oder intravenös (IA).

Die Behandlung erfolgte intravenös über einen intravenösen Katheter mit Blutfilter.

Geben Sie die Dosis in einen auf 37 °C erwärmten 100-ml-Beutel LR und mischen Sie alles gut. Verabreichen Sie die 100 ml über 10 Minuten.

Einhaltung der Behandlung

Jeder Proband hatte Zeit, das Einverständnisformular zu lesen und Fragen zur Studie zu stellen, bevor er die Einverständniserklärung unterzeichnete. Die Probanden sollten sich an den Arzt oder das Personal wenden, wenn der Teilnehmer während der Studie Bedenken hat. Es wird betont, dass die Testperson sich an das Protokoll halten und ehrlich zu ihren Symptomen sein muss.

Rückzug von Probanden wegen Nichteinhaltung

Probanden können nach Ermessen des Hauptprüfers nur aus Gründen im Zusammenhang mit Studienuntersuchungen von der Studie ausgeschlossen werden, die die Gesundheit und/oder das Wohlergehen des Probanden gefährden würden, wenn die Teilnehmer die Studie fortsetzen würden. Die Probanden können sich jederzeit und unbeschadet freiwillig aus der Studie zurückziehen.

• Zurückgezogene Probanden werden nicht ersetzt, wenn der Teilnehmer eine Studienbehandlung erhalten hat.

Zeitplan der Studienbesuche

Die Erstbeurteilung und Einverständniserklärung erfolgte in den Krankenhäusern. Vor der Behandlung wurden die Probanden bewertet, um festzustellen, ob die Teilnehmer die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllten. Sofern nicht bereits angegeben, wurden Demografie, Krankengeschichte, Begleitmedikation, SaO2 und arterielle Blutgase erhoben. Der Proband wurde eingeschrieben, wenn der Teilnehmer alle Zulassungskriterien erfüllt und die Einverständniserklärung unterzeichnet hat.

Die Zeitspanne zwischen Einschreibung und Behandlung sollte 48 Stunden nicht überschreiten.

Am Tag der Behandlung wurde jeder Proband erneut auf die Aufnahme in die Studie untersucht.