Studie van IBI343 bij proefpersonen met gevorderd adenocarcinoom van de maag-/gastro-oesofageale verbinding

Inclusiecriteria:

1. Onderteken het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en wees bereid en in staat om te voldoen aan de bezoeken en gerelateerde procedures die in het plan zijn vastgelegd.
2. Histopathologisch bevestigde inoperabele, lokaal gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde G/GEJ AC.
3. Deel 1: Eerder ontvangen eerstelijns platina + fluorouracil + taxaan systemische behandeling, falen of intolerantie; Deel 2: Eerder falen of intolerantie van systemische standaardbehandeling in de eerste lijn.
4. Volgens de Response Evaluation Criteria for Solid Tumors RECIST v1.1 is er minimaal 1 meetbare laesie (geen eerdere radiotherapie). (Nauwkeurige meting bij aanvang door computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) (intraveneus contrastmiddel heeft de voorkeur) laat zien dat de lange diameter ≥10 mm is (behalve voor lymfeklieren moet de korte as van de lymfeklier ≥ zijn). 15 mm), is de diameter van de doellaesie ≥2 maal de dikte van de beeldplak en is de laesie geschikt voor herhaalde en nauwkeurige metingen. Indien een laesie gelegen in een eerder bestraald gebied duidelijk progressie vertoont die voldoet aan de RECIST V1.1-criteria, kan de laesie als een meetbare laesie worden beschouwd.
5. Leeftijd ≥18 jaar, geen geslachtsgrens.
6. Volgens de Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS)-score van 0 of 1.
7. Verwachte overleving ≥12 weken.

8. Zorg voor voldoende beenmerg- en orgaanfunctie:

   1. Bloedroutine: ANC ≥ 1,5 × 109/l; aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l; hemoglobinegehalte ≥ 9,0 g/dl. De proefpersonen mogen binnen 7 dagen vóór het afnemen van bloedmonsters geen bloedproducten (inclusief rode suspensie) hebben ontvangen. , bloedplaatjesaferese, cryoprecipitaat, enz.), erytropoëtine (EPO), G-koloniestimulerende factor (Granulocyte-Colony Stimulating Factor, G-CSF) of granulocyt-macrofaagkoloniestimulerende factor (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulerende Factor, GM- CSF)-behandeling;
   2. Leverfunctie: TBIL≤1,5×ULN (TBIL≤3×ULN is toegestaan ​​voor proefpersonen met het Gilbert-syndroom); ALT en AST voor proefpersonen zonder levermetastase ≤2,5×ULN, ALT en AST voor proefpersonen met levermetastase ≤5×ULN; albumine ≥28 g/l;
   3. Nierfunctie: creatinineklaring ≥60 ml/min (met behulp van de Cockcroft-Gault-formule); urine-eiwit <2+ of 24-uurs totaal urine-eiwit <1 g;
   4. Stollingsfunctie: International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 x ULN (antistollingstherapie is toegestaan ​​en de stollingsfunctie ligt binnen het bovenstaande bereik).
9. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd of mannelijke proefpersonen van wie de partners vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn, moeten effectieve anticonceptiemaatregelen nemen tijdens de gehele behandelingsperiode en binnen 6 maanden na de behandelingsperiode.
10. De pathologische weefseltest bevestigde dat *CLDN18.2 positief was.
11. CPS≥1.

Uitsluitingscriteria:

1. Neemt deel aan een ander interventioneel klinisch onderzoek, met uitzondering van observationele (niet-interventionele) klinische onderzoeken of aan de overlevingsfollow-upfase van een interventioneel onderzoek.
2. Ontvang een behandeling met een sterke cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmer binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
3. Ontvang de laatste antitumorbehandeling 4 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of binnen 5 halfwaardetijden van het antitumorbehandelingsgeneesmiddel (welke van de twee korter is).
4. therapeutische of palliatieve radiotherapie heeft ontvangen binnen 2 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
5. Ontvang galstentimplantatie binnen 7 dagen voordat u het onderzoeksgeneesmiddel voor de eerste keer gebruikt.
6. Plan om andere antitumorbehandelingen te krijgen tijdens de periode van de medicamenteuze behandeling in dit onderzoek [Palliatieve radiotherapie is toegestaan ​​met als doel het verlichten van symptomen (zoals pijn) en heeft geen invloed op de evaluatie van de werkzaamheid].
7. Elk levend vaccin binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of gepland tijdens het onderzoek.
8. Een grote chirurgische ingreep heeft ondergaan (craniotomie, thoracotomie of laparotomie of andere gedefinieerd door de onderzoeker, met uitzondering van naaldbiopsie) of niet-genezen wonden, zweren of fracturen heeft binnen 4 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; of van plan bent een grote operatie te ondergaan tijdens de onderzoeksperiode. Voor palliatieve doeleinden is lokale chirurgische behandeling van geïsoleerde laesies aanvaardbaar.
9. Er zijn toxiciteiten veroorzaakt door eerdere behandelingen die niet zijn hersteld tot NCI CTCAE v5.0 graad 0 of 1 vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (met uitzondering van alopecia, vermoeidheid, pigmentatie en andere toxiciteiten die volgens de richtlijnen niet als veiligheidsrisico’s worden beschouwd). oordeel van de onderzoeker) Conditie).
10. Als u binnen 6 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een voorgeschiedenis heeft van gastro-intestinale perforatie en/of fistel, die na chirurgische behandeling niet is genezen.
11. Aanwezigheid van pylorusobstructie en/of aanhoudend en herhaaldelijk braken (≥ 3 keer braken binnen 24 uur).
12. Spijsverteringskanaal [verwijst naar de spierbuis van de mond naar het anale kanaal, inclusief de mondholte, keelholte, slokdarm, maag, dunne darm (twaalfvingerige darm, jejunum, ileum), dikke darm (cecum, appendix, colon, rectum) en anale kanaal enz.] of na implantatie van een endotracheale stent.
13. Symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel. Proefpersonen met asymptomatische hersenmetastasen (d.w.z. geen neurologische symptomen, geen noodzaak voor behandeling met glucocorticoïden en hersenmetastasen ≤1,5 ​​cm2) of proefpersonen met stabiele symptomen na behandeling van hersenmetastasen moeten aan alle volgende criteria voldoen om deel te nemen aan dit onderzoek: geen middenhersenen, pons-, cerebellaire, meningeale, medulla- of ruggenmergmetastasen; de klinische status blijft gedurende ten minste 4 weken stabiel, klinisch bewijs bevestigt dat er geen nieuwe of zich uitbreidende hersenmetastasen zijn, en corticosteroïden worden gedurende ten minste 2 weken stopgezet vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel en anticonvulsieve medicatie. Opmerking: Het centrale zenuwstelsel is geen doellaesie.
14. Botmetastasen met risico op dwarslaesie.
15. Interstitiële longziekte waarvoor behandeling met steroïden nodig is, of een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, niet-infectieuze pneumonie, ernstig verminderde longfunctie of ongecontroleerde longziekte, zoals longfibrose, ernstige stralingspneumonitis, acute longziekte, letsel, enz., of vermoedelijk tijdens de screening bovengenoemde ziekten heeft.

16. Er zijn ongecontroleerde ziekten, zoals:

    1. Er is sprake van een infectie die slecht onder controle is en behandeling vereist met systemische anti-infectieuze geneesmiddelen (antibiotica, antivirale geneesmiddelen of antischimmelmiddelen) binnen één week vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
    2. Mensen die besmet zijn met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (HIV 1/2 antilichaampositief).
    3. Acute of chronische actieve hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en/of hepatitis B-kernantilichaam (Hepatitis B-kernantilichaam, HBcAb) positief en DNA-kopieën van het hepatitis B-virus Aantal ≥ 104 kopieën/ml of ≥ 2000 IE/ml of acute of chronische actieve hepatitis C [Hepatitis C Virus antilichaam (HCVAb) positief, HCV RNA > 103 kopieën/ml]. Na een antivirale behandeling met nucleotiden mogen lage proefpersonen die aan de bovenstaande criteria voldoen, evenals HCV-antilichaampositieve maar RNA-negatieve proefpersonen zich inschrijven.
    4. Actieve COVID-19-infectie.
    5. Actieve longtuberculose, die momenteel een antituberculosebehandeling krijgt of een antituberculosebehandeling krijgt binnen 1 jaar vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
    6. Actieve syfilis of latente syfilis vereist behandeling.
    7. Personen met symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse II~IV), symptomatische of slecht gecontroleerde aritmieën, QTc-interval >480 ms of aangeboren lang/kort QT-syndroom of familiegeschiedenis.
    8. Standaardiseer de behandeling voor slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg).
    9. De tumor dringt de omringende belangrijke structuren (zoals grote bloedvaten, luchtpijp, enz.) binnen of comprimeert deze, of er bestaat een risico op gastro-intestinale/respiratoire fistels.
    10. Pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie die symptomatisch is en interventie vereist (bijv. drainage).
    11. Varices in de slokdarm of de maag die onmiddellijke interventie vereisen (bijv. bandverband of sclerotherapie) of waarvan wordt aangenomen dat ze een hoger risico lopen op bloedingen op basis van de mening van de onderzoeker of in overleg met een gastro-enteroloog of hepatoloog, met aanwijzingen voor portale hypertensie (inclusief proefpersonen met splenomegalie op beeldvormende onderzoeken) of een voorgeschiedenis van varicesbloedingen moeten binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een endoscopisch onderzoek ondergaan.
    12. Elke levensbedreigende bloeding of graad 3 of 4 gastro-intestinale/variceale bloeding waarvoor een transfusie, endoscopische of chirurgische behandeling nodig is binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
    13. Eventuele arteriële trombo-embolische voorvallen binnen 6 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, inclusief myocardinfarct, instabiele angina, cerebrovasculair accident, TIA, enz.
    14. Een voorgeschiedenis van nieuwe of ongecontroleerde diepe veneuze trombose, longembolie of enige andere ernstige veneuze trombo-embolie (implanteerbare veneuze poort- of katheter-afgeleide trombose, of oppervlakkige veneuze trombose wordt niet als een ‘ernstige’ veneuze trombo-embolie beschouwd).
    15. Hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom of Child-Pugh klasse B of ernstigere cirrose.
    16. Risico op darmobstructie of darmperforatie (inclusief maar niet beperkt tot acute diverticulitis, voorgeschiedenis van abces in de buik) of voorgeschiedenis van de volgende ziekten: inflammatoire darmziekte of uitgebreide darmresectie (gedeeltelijke colectomie of uitgebreide dunne darmresectie, gecompliceerd door chronische diarree), Ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, enz.
    17. Aanzienlijke ondervoeding (als intraveneus voedingssupplement nodig is, is het gewicht binnen 1 maand na ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier met 5% gedaald, of is het gewicht binnen 3 maanden met meer dan 15% gedaald, of is de voedselinname verminderd met 1/2 of meer binnen 1 week). Er worden uitzonderingen gemaakt als de ondervoeding langer dan 4 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel is gecorrigeerd.
    18. Andere acute of chronische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen die de risico's die gepaard gaan met deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen kunnen verhogen, of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren, en die, naar het oordeel van de onderzoeker, ertoe zouden leiden dat de proefpersoon wordt geclassificeerd als Niet in aanmerking komend om aan deze studie deel te nemen.
    19. Neurologische, psychiatrische of sociale aandoeningen die de naleving van de studievereisten beïnvloeden, het risico op bijwerkingen aanzienlijk vergroten of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke ICF te verstrekken beïnvloeden.

17. Geschiedenis van andere primaire kwaadaardige tumoren, behalve de volgende:

    • Genezen maligniteit, geen bekende actieve ziekte gedurende ≥2 jaar vóór deelname aan de studie en extreem laag risico op herhaling;
    • Niet-melanoom huidkanker of lentigo maligna die adequaat is behandeld en zonder aanwijzingen voor herhaling van de ziekte;
    • Carcinoom in situ dat adequaat is behandeld en zonder bewijs van herhaling van de ziekte.
18. Bekende geschiedenis van immunodeficiëntie.
19. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie en allogene hematopoietische stamceltransplantatie.
20. Langdurig gebruik van systemische hormonen of immunosuppressieve geneesmiddelen die niet zijn teruggebracht tot fysiologische doses of die 4 weken vóór de eerste dosis zijn stopgezet, met uitzondering van: intranasale behandeling met inhalatie van lokale steroïden of lokale steroïde-injectie (zoals intra-articulaire injectie); Systemische behandeling met corticosteroïden van maximaal 10 mg prednison per dag of een equivalente fysiologische dosis; Glucocorticoïden als preventieve medicatie bij allergische reacties (zoals medicatie voorafgaand aan CT) en medicatie ter voorkoming van braken, gespecificeerd in het protocol. Vereist langdurige systemische corticosteroïden of een andere immunosuppressieve medicamenteuze behandeling, met uitzondering van inhalatiecorticosteroïden.
21. Lijdt aan actieve auto-immuunziekten of ontstekingsziekten [waaronder inflammatoire darmziekten (zoals colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn, enz.), coeliakie, systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of Wegener-syndroom (granulomatose met polyangiitis), de ziekte van Graves, reumatoïde artritis , hypofysitis, uveïtis, enz.], of een voorgeschiedenis van deze ziekte in de afgelopen 2 jaar. Patiënten met vitiligo, psoriasis, alopecia of de ziekte van Grave die in de afgelopen 2 jaar geen systemische behandeling nodig hebben, hypothyreoïdie die alleen schildklierhormoonsubstitutietherapie nodig hebben, en type 1-diabetes die alleen insulinesubstitutietherapie nodig hebben, kunnen worden ingeschreven. . Proefpersonen die alleen positief zijn voor auto-immuunantistoffen moeten bevestigen of er volgens het oordeel van de onderzoeker sprake is van een auto-immuunziekte.
22. Eerdere behandeling met antilichaamgeneesmiddelconjugaten op basis van topo-isomeraseremmers.
23. Bij proefpersonen die een medicamenteuze behandeling krijgen, is er een voorgeschiedenis van allergie voor overeenkomstige medicijnen of preparaten.
24. Voor personen die een medicamenteuze behandeling krijgen, zijn er contra-indicaties voor de overeenkomstige geneesmiddelen.
25. Bij proefpersonen die een medicamenteuze behandeling kregen, is er een geschiedenis van bijwerkingen gerelateerd aan de overeenkomstige medicijnen die hebben geleid tot definitieve stopzetting van het medicijn.
26. Zwangere of zogende vrouwelijke proefpersonen.
27. Andere onderzoekers zijn van mening dat u niet in aanmerking komt voor deelname aan dit onderzoek.